In de kop van de akte abusievelijk aangeduid als producties 43-45
Rb. Den Haag, 11-04-2018, nr. C/09/533643 / HA ZA 17-599
Uitspraak 11‑04‑2018
Inhoudsindicatie
en inzake HA ZA 17-651. Octrooirecht. Octrooien niet inventief. Vakman zou op zoek gaan naar formulering waarvan hij weet dat klinische tests goede resultaten gaven, zou tweede document vinden en met redelijke verwachting van succes formulering daar genoemd testen.
Partij(en)
vonnis
RECHTBANK DEN HAAG
Team handel
Vonnis van 11 april 2018 in de gevoegde zaken
met zaaknummer / rolnummer: C/09/533643 / HA ZA 17-599 (hierna: zaak 17-599) van
de besloten vennootschap
SANDOZ B.V.,
gevestigd te Almere,
eiseres in conventie,
verweerster in reconventie,
advocaat mr. O.P. Swens te Amsterdam,
tegen
de rechtspersoon naar buitenlands recht
ASTRAZENECA AB,
gevestigd te Södertälje, Zweden,
gedaagde in conventie,
eiseres in reconventie,
advocaat mr. J.A. Dullaart te Naaldwijk,
en met zaaknummer / rolnummer C/09/534649 / HA ZA 17-651 (hierna: zaak 17-651) van
de besloten vennootschap
SANDOZ B.V.,
gevestigd te Almere,
eiseres in conventie,
verweerster in reconventie,
advocaat mr. O.P. Swens te Amsterdam,
tegen
de rechtspersoon naar buitenlands recht
ASTRAZENECA AB,
gevestigd te Södertälje, Zweden,
gedaagde in conventie,
eiseres in reconventie,
advocaat mr. J.A. Dullaart te Naaldwijk.
Partijen zullen hierna Sandoz en AstraZeneca genoemd worden. Voor Sandoz zijn de zaken inhoudelijk behandeld door haar procesadvocaat en door mr. T.D. Sigterman, advocaat te Amsterdam, en voor AstraZeneca door mrs. W.A. Hoyng en T.M. Blomme, eveneens advocaten te Amsterdam, bijgestaan door de octrooigemachtigde dr. J.H.J. den Hartog.
1. De procedure
in de zaak 17-599
1.1.
Het verloop van de procedure blijkt uit:
- -
de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 16 december 2016 waarbij Sandoz verlof is verleend AstraZeneca te dagvaarden in de versnelde bodemprocedure in octrooizaken;
- -
de dagvaarding van 6 januari 2017;
- -
de akte overlegging producties namens Sandoz van 7 juni 2017 met producties EP1 t/m EP35;
- -
de conclusie van antwoord, tevens conclusie van eis in reconventie van 16 augustus 2017 met producties GP1 t/m GP22;
- -
de conclusie van antwoord in reconventie tevens akte houdende overlegging producties van 11 oktober 2017 met producties EP36 t/m EP39;
- -
de akte overlegging aanvullende producties namens Sandoz ingekomen op 22 november 2017 met producties EP40 t/m 42;
- -
de akte houdende overlegging aanvullende producties namens AstraZeneca ingekomen op 22 november 2017 met producties GP23 en GP24;
- -
de akte overlegging aanvullende producties namens Sandoz ingekomen op 22 december 2017 met producties EP43 en EP44;
- -
de akte houdende overlegging reactieve producties namens AstraZeneca ingekomen op 22 december 2017 met producties GP25 t/m GP28b.
in de zaak 17-651
1.2.
Het verloop van de procedure blijkt uit:
- -
de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 16 december 2016 waarbij Sandoz verlof is verleend AstraZeneca te dagvaarden in de versnelde bodemprocedure in octrooizaken;
- -
de dagvaarding van 6 januari 2017;
- -
de akte overlegging producties namens Sandoz van 21 juni 2017 met producties EP1 t/m EP36;
- -
de conclusie van antwoord, tevens houdende eis in reconventie van 30 augustus 2017 met producties GP1 t/m GP22;
- -
de conclusie van antwoord in reconventie tevens akte houdende overlegging producties van 25 oktober 2017 met producties EP37 t/m EP41;
- -
de akte overlegging aanvullende producties namens Sandoz ingekomen op 6 december 2017 met producties EP42 t/m 45;
- -
de akte houdende overlegging aanvullende producties namens AstraZeneca ingekomen op 6 december 2017 met producties GP23 en GP24;
- -
de akte overlegging aanvullende producties namens Sandoz ingekomen op 5 januari 2018 met producties EP46 en EP48;
- -
de akte houdende overlegging reactieve producties namens AstraZeneca ingekomen op 5 januari 2018 met producties GP25 t/m GP28b;
- -
de akte overlegging aanvullende productie EP49 namens Sandoz ingekomen op 10 januari 2018.
en voorts in beide zaken
1.3.
De volgende briefwisseling:
- -
het verzoek van mr. Blomme namens AstraZeneca van 5 januari 2018 tot schorsing van zaak 17-651;
- -
de reactie daarop van mr. Swens namens Sandoz van 9 januari 2018 strekkende tot afwijzing van het schorsingsverzoek, tevens houdende een verzoek tot rolvoeging van de pleidooien in de zaken 17-599 (bepaald op 19 januari 2018) en 17-651 (bepaald op 2 februari 2018) gelet op de inhoudelijke overlap daarvan;
- -
de reactie van mr. Blomme van 10 januari 2018 op voornoemd voegingsverzoek;
- -
het bericht van de rechtbank van 10 januari 2018 houdende (i) de beslissing om de pleidooien in de zaken met rolnummers 17-599 en 17-651 gelijktijdig te houden op vrijdag 2 februari 2018, nu partijen het er over eens zijn dat het debat in beide zaken grotendeels gelijk is en (ii) de mededeling dat op het schorsingsverzoek in de zaak 17-651 in het vonnis zal worden beslist.
- -
de ter zitting van 2 februari 2018 door partijen gehanteerde gecombineerde pleitnotities in de zaken 17-599 en 17-651, met dien verstande dat de voetnoten (voor zover deze meer behelzen dan een verwijzing), de citaten in de paragrafen 26 t/m 28 en de paragrafen 50 en 51 van de pleitnota namens AstraZeneca zijn doorgehaald omdat deze niet zijn gepleit;
- -
De verklaring van AstraZeneca ter zitting dat het bij conclusie van antwoord gedane verzoek tot toepassing van de artikelen 27 en 29 Rv op (de bijlagen bij) GP2 in beide zaken wordt ingetrokken.
1.4.
Ten slotte is in beide zaken vonnis nader bepaald op heden.
2. De feiten in beide zaken
2.1.
Sandoz maakt deel uit van de Sandoz groep, een wereldwijd farmaceutisch bedrijf dat zich bezighoudt met de vervaardiging, distributie en verhandeling van farmaceutische producten.
2.2.
AstraZeneca is een internationale farmaceutische onderneming die zich specifiek richt op het onderzoek, de ontwikkeling en het op de markt brengen van innovatieve farmaceutische producten.
2.3.
AstraZeneca is houdster van de Europees octrooien EP 1 250 138 B2 (hierna: EP 138) en EP 2 266 573 (hierna: EP 573, en tezamen met EP 138: de octrooien), beide onder meer geldig voor Nederland. De octrooien behoren tot dezelfde octrooifamilie, dragen beide de titel “Fulvestrant formulation” en zijn gebaseerd op de internationale (PCT-)aanvrage WO 2001/051056 van 8 januari 2001, onder inroeping van prioriteit vanaf 10 januari 2000 van de Britse aanvraag GB 0000313 en vanaf 12 april 2000 van de eveneens Britse aanvraag GB 0008837.
2.4.
AstraZeneca is tevens houdster van het Nederlandse octrooi NL 1 1017 075 C2 (hierna: NL 075) voor een ‘Preparaat’ dat op 11 juli 2001 is ingeschreven in het octrooiregister, met inroeping van dezelfde Britse prioriteiten. De conclusies van NL 075 zijn (nagenoeg) identiek aan die van EP 138 zoals oorspronkelijk verleend.
octrooi EP 138
2.5.
EP 138 is op 19 oktober 2005 verleend als EP 138 B1. Hoofdconclusie 1 van EP 138 zoals oorspronkelijk verleend (B1) was een voortbrengsel conclusie gericht op de formulering van fulvestrant en luidde, in de originele Engelse taal:
1. A pharmaceutical formulation comprising fulvestrant in a ricinoleate vehicle, a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent, and a pharmaceutically acceptable alcohol wherein the formulation is adapted for intramuscular administration and attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.
2.6.
Tegen de verlening is door een derde partij oppositie ingesteld, in het kader waarvan het hierna te bespreken prior art document McLeskey nieuwheidsschadelijk werd geacht voor de formuleringsclaims zoals verleend. Bij op 8 juli 2015 gepubliceerde beslissing heeft de oppositie afdeling (OD) van het Europees Octrooibureau (EOB) EP 138 in gewijzigde (B2) vorm in stand gelaten, te weten in de vorm van tweede medische indicatie conclusies. De opposant heeft haar oppositie hangende de oppositie procedure ingetrokken, zodat tegen het door AstraZeneca tijdens de oppositie ingediende hulpverzoek met de tekst zoals die uiteindelijk gehandhaafd is, bij de mondelinge behandeling door de OD geen debat op tegenspraak is gevoerd. Tegen de uitspraak van de OD is geen hoger beroep ingesteld.
2.7.
De conclusies van EP 138 in de oorspronkelijk Engelse taal zoals deze na de oppositie zijn gehandhaafd (B2), luiden als volgt:
1. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the formulation comprises fulvestrant in a ricinoleate vehicle, a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent, and a pharmaceutically acceptable alcohol, and wherein the formulation is adapted for attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.
2. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the formulation comprises fulvestrant, 30% or less weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of formulation, at least 1% weight of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation which is capable after injection of attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.
3. The use as claimed in claim 1 or 2, wherein the blood plasma fulvestrant concentration attained is at least 2.5 ngml-1 for at least 2 weeks.
4. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 30% or less weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of formulation, at least 1% weight of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of fulvestrant.
5. The use as claimed in claim 1 to 4 wherein the pharmaceutical formulation contains 25% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable alcohol.
6. The use as claimed in claim 5 wherein the pharmaceutical formulation contains 20% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable alcohol.
7. The use as claimed in claim 5 wherein the pharmaceutical formulation contains 15-25% w/v of a pharmaceutically-acceptable alcohol.
8. The use as claimed in claim 5 wherein the pharmaceutical formulation contains 17-23% w/v of a pharmaceutically-acceptable alcohol.
9. The use as claimed in any claim from 1 to 8 wherein the pharmaceutical formulation contains 60% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
10. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 50% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
11. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 45% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
12. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 40% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
13. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 35% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
14. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 30% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
15. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 25% w/v or less of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
16. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 10-25% w/v of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
17. The use as claimed in claim 9 wherein the pharmaceutical formulation contains 12-18% w/v of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent.
18. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 15-25% weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of formulation, 10-25% weight of a pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of fulvestrant.
19. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 17-23% weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of formulation, 12-18% weight of pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of fulvestrant.
20. The use as claimed in any claim from 1 to 19 wherein the pharmaceutically-acceptable alcohol is a mixture of ethanol and benzyl alcohol.
21. The use as claimed in any claim from 1 to 20 wherein the pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent is selected from benzyl benzoate, ethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate or a mixture of any thereof.
22. The use as claimed in any claim from 1 to 21 wherein the pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent is benzyl benzoate.
23. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 15-25% weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of formulation, 10-25% weight of benzyl benzoate in a ricinoleate vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of fulvestrant.
24. Use of fulvestrant in the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract by intra-muscular administration, wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, 17-23% weight of a pharmaceutically-acceptable alcohol per volume of formulation, 12-18% weight of benzyl benzoate in a ricinoleate vehicle per volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of fulvestrant.
25. The use as claimed in claim 23 or 24 wherein the pharmaceutically-acceptable alcohol is a mixture of ethanol and benzyl alcohol.
26. The use as claimed in claim 25 wherein the ethanol and benzyl alcohol are present at about equal % weight per volume of formulation.
27. The use as claimed in any claim from 1 to 26 wherein the total volume of the formulation is 6 ml, or less, and the concentration of fulvestrant is at least 45 mgml-1.
28. The use as claimed in any claim from 1 to 27 wherein the total amount of fulvestrant in the formulation is 250 mg, or more, and the total volume of the formulation is 6 ml, or less.
29. The use as claimed in claim 28 wherein the total amount of fulvestrant in the formulation is 250 mg and the total volume of the formulation is 5 to 5.25 ml.
30. The use as claimed in any of claims 1 to 29 wherein the pharmaceutically-acceptable alcohol is a mixture of 10% weight of ethanol per volume of formulation, 10% weight of benzyl alcohol per volume of formulation, and the formulation contains 15% weight of benzyl benzoate per volume of formulation and the ricinoleate vehicle is castor oil.
31. The use as claimed in claim 30 wherein the formulation is present in a syringe or vial.
2.8.
De – niet bestreden – Nederlandse vertaling van de conclusies van EP 138 luidt:
1. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de formulering fulvestrant in een ricinoleaatmedium, een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel en een farmaceutisch aanvaardbare alcohol omvat, waarbij de formulering aangepast is voor het verkrijgen van een therapeutisch significante
bloedpiasmaconcentratie aan fulvestrant gedurende ten minste 2 weken.
2. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de formulering fulvestrant, 30 gew.% of minder van een fannaceutisch aanvaardbare alcohol per volume van de formulering, ten minste 1 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel mengbaar in een ricinoleaatmedium per volume bereiding en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatmedium omvat, teneinde
een formulering te verkrijgen die na injectie in staat is tot het bereiken van een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie aan fulvestrant gedurende ten minste 2 weken.
3. Toepassing volgens conclusie 1 of 2, waarbij de verkregen bloedplasmaconcentratie aan fulvestrant ten minste 2,5 ng m1-1 is gedurende ten minste 2 weken.
4. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de farmaceutische formulering fulvestrant, 30 gew.% of minder van een farmaceutisch aanvaardbare 30 alcohol per volume van de formulering, ten minste 1 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel mengbaar in een ricinoleaatmedium per volume formulering en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatmedium omvat om een formulering met ten minste 45 mg m1-1 fulvestrant te bereiden.
5. Toepassing volgens conclusie 1 tot en met 4 waarbij de farmaceutische formulering 25% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol bevat.
6. Toepassing volgens conclusie 5 waarbij de farmaceutische formulering 20% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol bevat.
7. Toepassing volgens conclusie 5 waarbij de farmaceutische formulering 15-25% gew./vol. van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol bevat.
8. Toepassing volgens conclusie 5 waarbij de farmaceutische formulering 17-23% gew./vol. van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol bevat.
9. Toepassing volgens een van de conclusies 1 tot en met 8 waarbij de farmaceutische formulering 60% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
10. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 50% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
11. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 45% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
12. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 40% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
13. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 35% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
14. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 30% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
15. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 25% gew./vol. of minder van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
16. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 10-25% gew./vol. van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
17. Toepassing volgens conclusie 9 waarbij de farmaceutische formulering 12-18% gew./vol. van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel bevat.
18. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de formulering farmaceutische formulering fulvestrant, 15-25 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume van de formulering, 10-25 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel mengbaar in een
ricinoleaatmedium per volume formulering en een voldoende hoeveelheid van een
ricinoleaatmedium omvat om een formulering met ten minste 45 mg m1-1 fulvestrant te bereiden.
19. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de formulering farmaceutische formulering fulvestrant, 17-23 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume van de formulering, 12-18 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbaar niet-waterig esteroplosmiddel mengbaar in een
ricinoleaatmedium per volume formulering en een voldoende hoeveelheid van een
ricinoleaatmedium omvat om een formulering met ten minste 45 mg m1-1 fulvestrant te bereiden.
20. Toepassing volgens een van de conclusies 1 tot en met 19 waarbij de farmaceutisch aanvaardbare alcohol een mengsel van ethanol en benzylalcohol is.
21. Toepassing volgens een van de conclusies 1 tot en met 20 waarbij het farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige esteroplosmiddel gekozen is uit benzylbenzoaat, ethyloleaat, isopropylmyristaat, isopropylpalmitaat of een mengsel daarvan.
22. Toepassing volgens een van de conclusies 1 tot en met 21 waarbij het farmaceutisch aanvaardbare niet-waterige esteroplosmiddel benzylbenzoaat is.
23. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de formulering farmaceutische formulering fulvestrant, 15-25 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume van de formulering, 10-25 gew.% benzylbenzoaat in een ricinoleaatmedium per volume formulering en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatmedium om een formulering met ten minste 45 mg m1-1 fulvestrant te bereiden.
24. Toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus door intramusculaire toediening waarbij de formulering farmaceutische formulering fulvestrant, 17-23 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbare alcohol per volume van de formulering, 12-18 gew.% benzylbenzoaat in een ricinoleaatmedium per volume formulering en een voldoende hoeveelheid van een ricinoleaatmedium omvat om een formulering met ten minste 45 mg m1-1 fulvestrant te bereiden.
25. Toepassing volgens conclusie 23 of 24, waarbij de farmaceutisch aanvaardbare alcohol een mengsel van ethanol en benzylalcohol is.
26. Toepassing volgens conclusie 25, waarbij de ethanol en benzylalcohol in ongeveer even grote gewichtspercentages per volume formulering aanwezig zijn.
27. Toepassing volgens een van de conclusies 1 tot en met 26, waarbij het totale volume van de formulering 6 ml of minder is en de concentratie van fulvestrant ten minste 45 mg m1-1 is.
28. Toepassing volgens een van de conclusies 1 tot en met 27, waarbij de totale hoeveelheid aan fulvestrant in de formulering 250 mg of meer is en het totale volume van de formulering 6 ml of minder is.
29. Toepassing volgens conclusie 28, waarbij de totale hoeveelheid aan fulvestrant in de formulering 250 mg of meer is en het totale volume van de formulering 5 tot 5, 25 ml is.
30. Toepassing volgens een van de conclusies 1-29, waarbij de farmaceutisch aanvaardbare alcohol een mengsel is van 10 gew.% ethanol per volume formulering, 10 gew.% benzylalcohol per volume formulering en de formulering 15 gew.% benzylbenzoaat per volume formulering bevat en het ricinoleaatmedium ricinusolie is.
31. Toepassing volgens conclusie 30, waarbij de formulering aanwezig is in een spuit of flesje.
2.9.
De beschrijving van EP 138 bevat onder meer de volgende passages:
[0001] The invention relates to the use of 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol in the preparation of a formulation for administration by intramuscular injection containing the compound 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol in solution in a ricinoleate vehicle which additionally comprises at least one alcohol and a non-aqueous ester solvent which is miscible in the ricinoleate vehicle, for the treatment of a benign or malignant disease of the breast or reproductive tract.
(…)
[0006] 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3-5(10)-triene-3,17β-diol, or ICI 182,780, has been allocated the international non-proprietary name fulvestrant, which is used hereinafter. When referring to fulvestrant we include pharmaceutically-acceptable salts thereof and any possible solvates of either thereof.
[0007] Fulvestrant binds to ER [oestrogen receptors, toevoeging rechtbank] with an affinity similar to that of oestradiol and completely blocks the growth stimulatory action of oestradiol on human breast cancer cells in vitro; it is more potent and more effective than tamoxifen in this respect. Fulvestrant blocks completely the uterotrophic action of oestradiol in rats, mice and monkeys, and also blocks the uterotrophic activity of tamoxifen.
[0008] Because fulvestrant has none of the oestrogen-like stimulatory activity that is characteristic of clinically available antioestrogens such as tamoxifen or toremifene, it may offer improved therapeutic activity characterised by more rapid, complete, or longer-lasting tumour regression; a lower incidence or rate of development of resistance to treatment; and a reduction of tumour invasiveness.
(…)
[0010] European Patent Application No. 0 138 504 discloses that certain steroid derivatives are effective antioestrogenic agents. The disclosure includes information relating to the preparation of the steroid derivatives. In particular there is the disclosure within Example 35 of the compound 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol, which compound is specifically named in Claim 4. It is also disclosed that the compounds of that invention may be provided for use in the form of a pharmaceutical composition comprising a steroid derivative of the invention together with a pharmaceutically-acceptable diluent or carrier. It is stated therein that the composition can be in a form suitable for oral or parenteral administration.
[0011] Fulvestrant shows, along with other steroidal based compounds, certain physical properties which make formulation of these compounds difficult. Fulvestrant is a particularly lipophilic molecule, even when compared with other steroidal compounds, and its aqueous solubility is extremely low at around 10 ngml-1 (this is an estimate from a water/solvent mixture solute since measurements this low could not be achieved in a water only solute).
[0012] Currently there are a number of sustained release injectable steroidal formulations which have been commercialised. Commonly these formulations use oil as a solvent and wherein additional excipients may be present. Below in Table 1 are described a few commercialised sustained release injectable formulations.
[0013] In the formulations within Table 1 a number of different oils are used to solubilise the compound and additional excipients such as benzyl benzoate, benzyl alcohol and ethanol have been used. Volumes of oil needed to solubilise the steroid active ingredient are low. Extended release is achievable for periods from 1 to 8 weeks.
(table 1)
[0014] In US 5,183,814 Example 3 an oil based injection formulation of fulvestrant is described which comprises 50mg of fulvestrant, 400mg of benzyl alcohol and sufficient castor oil to bring the solution to a volume of 1 ml. Manufacture at a commercial scale of a formulation as described in US 5,183,814 will be complicated by the high alcohol concentration. Therefore, there is a need to lower the alcohol concentration in fulvestrant formulations whilst preventing precipitation of fulvestrant from the formulation.
[0015] Table 2 shows the solubility of fulvestrant in a number of different solvents.
SOLUBILITY OF FULVESTRANT | |
|---|---|
SOLVENT | SOLUBILITY |
(mgml−1 at 25oC) | |
Water | 0.001 |
Arachis oil | 0.45 |
Sesame oil | 0.58 |
Castor oil | 20 |
Miglyol 810 | 3.06 |
Miglyol 812 | 2.72 |
Ethyl oleate | 1.25 |
Benzyl benzoate | 6.15 |
Isopropyl myristate | 0.80 |
Span 85 (surfactant) | 3.79 |
Ethanol | >200 |
Benzyl Alcohol | >200 |
(…)
[0018] Currently guidelines recommend that no more than 5mls of liquid is injected intramuscularly in a single injection. Pharmacologically active doses required for a 1 month long acting depot formulation of fulvestrant is around 250mg. Therefore, when dissolved in just castor oil, fulvestrant would need to be administered in at least 10ml of castor oil.
[0019] The addition of organic solvents in which fulvestrant is freely soluble, and which are miscible with castor oil, may be used, such as an alcohol. With the addition of high concentrations of an alcohol concentrations of >50mgml-1 of fulvestrant in a castor oil formulation is achievable, thereby giving an injection volumes of <5ml – see Table 3 below. We have surprisingly found that the introduction of a non-aqueous ester solvent which is miscible in the castor oil and an alcohol surprisingly eases the solubilisation of fulvestrant into a concentration of at least 50 mgml-1 – see Table 3 below. The finding is surprising since the solubility of fulvestrant in non-aqueous ester solvents – see Table 2 above – is significantly lower than the solubility of fulvestrant in an alcohol. The solubility of fulvestrant is also lower in non-aqueous ester solvents than is the solubility of fulvestrant in castor oil.
[0020] Therefore, we present as a feature of the invention a pharmaceutical formulation comprising fulvestrant (preferably fulvestrant is present at 3-10%w/v, 4-9%w/v, 4-8%w/v, 4-7%w/v, 4-6%w/v and most preferably at about 5%w/v) in a ricinoleate vehicle, a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent, and a pharmaceutically acceptable alcohol wherein the formulation is adapted for intramuscular administration and attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.
[0021] Another feature of the invention is a pharmaceutical formulation comprising fulvestrant in which the formulation is adapted for intra-muscular injection into a human and which is capable after injection of attaining a therapeutically significant blood plasma fulvestrant concentration for at least 2 weeks.
(…)
[0024] For the avoidance of any doubt when using the term % weight per volume of formulation for the constituents of the formulation we mean that within a unit volume of the formulation a certain percentage of the constituent by weight will be present, for example a 1% weight per volume formulation will contain within a 100ml volume of formulation 1g of the constituent.
(…)
[0036] We have surprisingly found that the above formulations used in the invention provide, after intra-muscular injection, satisfactory release of fulvestrant over an extended period of time.
[0037] This finding is indeed surprising for the following reasons.
1. Previously tested by the applicants have been intra-muscular injections of fulvestrant in the form of an aqueous suspension. We have found extensive local tissue irritation at the injection site as well as a poor release profile. It is believed that the tissue irritation/inflammation was due to the presence of fulvestrant in the form of solid particles.
The release profile appeared to be determined by the extent of inflammation/irritation present at the injection site and this was variable and diff[i]cult to control. Also the fulvestrant release rate was not sufficiently high to be clinically significant.
2. Our findings from studies using 14C labelled benzyl alcohol show that it dissipates rapidly from the injection site and is removed from the body within 24 hours of administration.
[0038] It would be expected that ethanol will dissipate at least as quickly, if not more rapidly, from the injection site.
[0039] It is known that benzyl benzoate is metabolised by conjugation to glycine to form hippuric acid by the human liver and excreted into the urine (…) and, therefore, it is unlikely that benzyl benzoate, when used, is present at the injection site during the whole of the extended release period.
[0040] We have found that despite the rapid elimination of the additional solubilising excipients, i.e. the alcohol and pharmaceutically-acceptable non-aqueous ester solvent, from the formulation vehicle and the site of injection after injection of the formulation, extended release at therapeutically significant levels of fulvestrant over an extended period can still achieved by the formulation of the invention.
[0041] By use of the term "therapeutically significant levels" we mean that blood plasma concentrations of at least 2.5 ngml-1, ideally at least 3 ngml-1, at least 8.5 ngml-1, and up to 12 ngml-1 of fulvestrant are achieved in the patient. Preferably blood plasma levels should be less than 15
ngml-1.
[0042] By use of the term "extended release" we mean at least two weeks, at least three weeks, and, preferably at least four weeks of continuous release of fulvestrant is achieved. In a preferred feature extended release is achieved for 36 days. Preferably extended release of fulvestrant is for at least 2- 5 weeks and more preferably for the following periods (weeks) 2.5-5, 2.5-4, 3-4, 3.5-4 and most preferably for at least about 4 weeks.
(…)
[0044] Simply solubilising fulvestrant in an oil based liquid formulation is not predictive of a good release profile or lack of precipitation of drug after injection at the injection site.
[0045] Table 3 shows the solubility of fulvestrant in a castor oil vehicle additionally containing alcohols ethanol and benzyl alcohol with or without benzyl benzoate. The results clearly show the positive effect of benzyl benzoate on fulvestrant solubility in castor oil, despite fulvestrant having a lower solubility in benzyl benzoate than in either alcohol or castor oil.
Table 3 — EFFECT OF BENZYL BENZOATE ON FULVESTRANT SOLUBILITY IN CASTOR OIL AT 25oC | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
% w/v | ||||||||
Ethanol (96%) | 5 | 5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 15 | 15 |
Benzyl Alcohol | 5 | 5 | 5 | 5 | 10 | 10 | 15 | 15 |
Benzyl Benzoate | 15 | 15 | 15 | 15 | ||||
Castor Oil | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 | to 100 |
Fulvestrant Solubility | 27 | 36 | 46 | 54 | 45 | 65 | 76 | 102 |
mgml−1 | ||||||||
[0046] The following Table 4 shows the solubility of fulvestrant in a range of oil based formulations which contain the same amounts of alcohol and benzyl benzoate but in which the oil is changed. The data also shows solubility of fulvestrant after removal of the alcohols.
Solubility comparisons of fulvestrant in oil based formulations with and without alcohols | ||
|---|---|---|
Fulvestrant Solubility mg ml−1 @ 25oC | ||
Formulation | Complete vehicle | Vehicle minus alcohols |
Castor oil based | 81.2 | 12.6 |
Miglyol 812-N based | 86.8 | 1.7 |
Sesame seed/Castor oil (1:1) based | 70.1 | 4.4 |
Sesame seed oil based | 45.7 | 0.7 |
Arachis oil based | 40.2 | < 0.2 |
Effect of formulation on precipitation of fulvestrant at the injection site | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Days | |||||||
Formulation | 2 | 3 | 4 | 7 | 10 | 30 | 51 |
Formulation F1 castor oil based | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Formulation F2 Miglyol 812-N based | ++ | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 0 |
Formulation F3 sesame seed oil/castor oil based | + | ++ | ++ | +++ | ++ | + | + |
0, +, ++, +++ = Degree of precipitation (None detected, Mild, Moderate, Severe) | |||||||
[0047]
Precipitation of fulvestrant and the release profile was determined with the above formulations in an in vivo rabbit study.
[0048] Figure 1 shows the release profile in vivo of the four formulations from the second part of Table 4 and shows the effect of the fixed oil component on fulvestrant plasma profile over five days following Intramuscular administration in rabbits (data normalised to 50mg per 3kg; mean given; number of animals per timepoint=8, plasmasamples assayed forfulvestrant content using Ic-ms/ms detection following solvent extraction). As can be seen the castor oil formulation showed a particularly even release profile with no evidence of precipitation of fulvestrant at the injection site.
(…)
Formulation Example
[0056] Fulvestrant is mixed with alcohol and benzyl alcohol, stirring until completely dissolved. Benzyl benzoate is added and the solution is made to final weight with castor oil and stirred, (for convenience weight is used rather than volume by using the weight to volume ratio). (…)
[0057] Quantities of each component of the formulation is chosen according to the required formulation specification, examples are described above. For example quantities are added of each component to prepare a formulation which contains
10% weight per volume of benzyl alcohol
10% weight per volume of ethanol
15% weight per volume of benzyl benzoate
250mg of fulvestrant for each 5ml of finished formulation
and the remaining amount as castor oil”
2.10.
EP 138 omvat één figuur:
octrooi EP 573
2.11.
EP 573 is verleend op 17 juni 2015. De conclusies van EP 573 in de originele Engelse taal luiden:
1. A pharmaceutical formulation for use in the treatment of breast cancer by intra-muscular injection, wherein the pharmaceutical formulation comprises fulvestrant, a pharmaceutically-acceptable alcohol being a mixture of 10% weight of ethanol per volume of formulation and 10% weight of benzyl alcohol per volume of formulation, and the formulation contains 15% weight of benzyl benzoate per volume of formulation and a sufficient amount of a ricinoleate vehicle so as to prepare a formulation of at least 45 mgml-1 of fulvestrant, wherein the ricinoleate vehicle is castor oil, and wherein the total volume of the formulation is 6 ml or less.
2. The pharmaceutical formulation as claimed in claim 1 wherein the total amount of fulvestrant in the formulation is 250 mg, or more, and the total volume of the formulation is 6 ml, or less.
3. A pharmaceutical formulation as claimed in claim 2 wherein the total amount of fulvestrant in the formulation is 250 mg and the total volume of the formulation is 5 to 5.25 ml.
2.12.
De – onbestreden – Nederlandse vertaling van de conclusies van EP 573 luidt:
1. Farmaceutische bereiding voor gebruik bij de behandeling van borstkanker door middel van intramusculaire injectie, waarbij de farmaceutische bereiding fulvestrant, een farmaceutisch aanvaardbare alcohol, namelijk een mengsel van 10 gew.% ethanol per volume bereiding en 10 gew.% benzylalcohol per volume bereiding, omvat, en de bereiding 15 gew.% benzylbenzoaat per volume bereiding en een voldoende hoeveelheid ricinoleaatmedium bevat om een bereiding met ten minste 45 mgml-1 fulvestrant te bereiden, waarbij het ricinoleaatmedium ricinusolie is en waarbij het totale volume van de formulering 6 ml of minder is.
2. Farmaceutische bereiding volgens conclusie 1, waarbij de totale hoeveelheid aan fulvestrant in de bereiding 250 mg of meer is en het totale volume van de formulering 6 ml of minder is.
3. Farmaceutische bereiding volgens conclusie 2, waarbij de totale hoeveelheid aan fulvestrant in de bereiding 250 mg is en het totale volume van de formulering 5 tot 5,25 ml is.
2.13.
De beschrijving van EP 573 is – voor zover hier van belang – gelijkluidend aan die van EP 138. EP 573 omvat, evenals NL 075, dezelfde figuur als EP 138.
2.14.
Tegen de verlening van EP 573 is oppositie ingesteld door vijf partijen, waaronder Hexal AG, een bedrijf dat onderdeel uitmaakt van de Sandoz groep. Bij beslissing van 8 mei 2017 heeft de OD het octrooi herroepen wegens gebrek aan inventiviteit, uitgaande van Howell in combinatie met McLeskey. De schriftelijke uitwerking van de beslissing dateert van 20 juli 2017. Tegen de beslissing van de OD is hoger beroep aanhangig bij de Technische Kamer van Beroep (TKB) van het EOB. In de motivering van de beslissing van de OD van 20 juli 2017 is onder meer het volgende opgenomen:
“5.2.5 Accordingly, the technical contribution over D4 [Howell, zie 2.17, toevoeging rechtbank] made in the opposed patent resides only in the provision of a castor oil-based injection formulation allowing solubilization of a higher concentration of fulvestrant for a complete monthly dose of around 250 mg to be solubilized in the recommended injection volume for intramuscular administration of no more than 5 ml in a single injection (see paragraph 18 of the patent specification).
This was the objective technical problem to be solved. (…)
5.2.7
The Patentee, however, argues that the technical problem has to be more ambitiously formulated (…)
5.2.8 (…)
with regard to the questions of tolerability/safety and therapeutically effective extended drug release, it has already been explained in paragraph 5.1.5 above that the castor oil-based fulvestrant formulation used in D4 has both good tolerability and therapeutic effectiveness over an extended period of time for the treatment of women with advanced breast cancer.
The opposed patent provides in vivo experimental data regarding the fulvestrant plasma profile over five days following intramuscular administration of the castor oil- based fulvestrant formulation according to the invention in rabbits (paragraph 49 and Figure 1 of the patent specification).
In this regard, no further technical contribution is demonstrated in the opposed patent going beyond the proven therapeutic efficacy with an even release of therapeutically significant levels of the active agent over a prolonged period of time demonstrated in D4 (Figure 2) for the castor oil-based depot intramuscular injections of fulvestrant.
On the other hand, the opposed patent contains no experimental data regarding the question of tolerability (in terms of tissue irritation) of the fulvestrant injection in breast cancer patients in vivo.
The only source of possible tissue irritation/inflammation is attributed in the opposed patent to the presence of fulvestrant in form of solid particles locally at the injection site, which is also identified as the cause of poor release profile (paragraph 37 of the specification). (…)
Starting from D4, the acceptable local tolerability of castor oil-based depot intramuscular injections of fulvestrant was already known, and the opposed patent does not demonstrate any improvement over D4 in this regard.In conclusion, although therapeutic efficacy, release profile and tolerability/safety are aspects which must of course be taken into consideration for the evaluation of obviousness, they cannot be incorporated into the formulation of the objective technical problem.”
stand van de techniek
2.15.
In augustus 1964 hebben Riffkin et al. in het tijdschrift Journal of Pharmaceutical Sciences een artikel gepubliceerd getiteld “Castor oil as a vehicle for parenteral administration of steroid hormones” (hierna: Riffkin). Daarin is onder meer het volgende vermeld:
als samenvatting:
in de inleiding op p. 891, r. kolom:
(…) en op p. 892, l. kolom:
onder de ‘discussion’ op p. 893 r. kolom en p. 894 l. kolom:
(…)
en aan het slot op p. 895:
2.16.
Tot de stand van de techniek behoort voorts de Europese octrooiaanvrage EP 0346 014 A1 (hierna: EP 014) voor een “Therapeutic product”, aangevraagd op 2 juni 1989 met inroeping van prioriteit van 6 juni 1988 van het Britse nationale octrooi GB 881 3353, en gepubliceerd op 13 december 1989. Deze aanvrage heeft niet tot verlening van een octrooi geleid. Op de eerste pagina van deze aanvrage is de volgende tekst opgenomen:
In uitvoeringsvoorbeeld 3 wordt als ‘pure antioestrogen’ fulvestrant (7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3-5(10)-triene-3,17β-diol) genoemd.
2.17.
In een artikel van A. Howell et al, getiteld “Pharmacokinetics, pharmacological and anti-tumour effects of the specific anti-oestrogen ICI 182780 on women with advanced breast cancer”, gepubliceerd in de British Journal of Cancer, 1996 (300-308), hierna: Howell, is onder meer het volgende te lezen:
en in de inleiding op p. 300, r. kolom, onderaan:
en op p. 301, l. kolom:
op p. 301, r. kolom bovenaan:
en bij de resultaten op p. 303 r. kolom:
op p. 305, l. kolom:
(…)
aan het slot van de ‘discussion’, op p 306, r. kolom:
en tot slot op p. 306:
2.18.
In 1997 heeft Zeneca, een rechtsvoorganger van AstraZeneca, blijkens een aantal berichten in de pers, wereldkundig gemaakt dat haar nieuwe geneesmiddel ter behandeling van borstkanker Faslodex (ICI 182,780) waarschijnlijk in 2001 op de markt zal komen. In the Pharmaletter van 4 december 1997 is het volgende opgenomen:
“Zeneca allays fear of near-term product gap. (…) Faslodex is a key element in Zeneca's NCE portfolio for oncology. It is a pure antiestrogen in Phase III trials for advanced breast cancer, which promises to offer improved efficacy and a better side effect profile than tamoxifen. Unlike the earlier drug, Faslodex has no partial agonist activity and so completely blocks the action of estrogens. The Phase III trials are both comparing Faslodex (once-monthly intramuscular injection) with Arimidex in tamoxifen-resistant patients, and a first-line study versus tamoxifen is due to start in early 1998. Phase II studies are also ongoing in benign gynecology indications”.
en in de zogenoemde Pink Sheet van 8 december 1997 staat:
“Zeneca's next entrant in the breast cancer therapy market, Faslodex (ICI 182,780), should reach the market in the U.S. and Europe in 2001, the company told securities analysts Dec. 1 in London. Faslodex is a pure anti-estrogen, with "no agonist activity," Zeneca New Cancer Projects Head George Blackledge explained at an R&D briefing in London. The initial indication sought by the company will be second line breast cancer use. Two Phase III trials are ongoing comparing Faslodex and Zeneca's Arimidex for that indication. In a 19-patient Phase II study of women with tamoxifen-resistant advanced breast cancer, 69% of patients showed partial response or disease stabilization, Zeneca said.”
2.19.
S.W. McLeskey et al. hebben in maart 1998 in het tijdschrift Clinical Cancer Research (p.697-711) een artikel gepubliceerd met de titel “Tamoxifen-resistant Fibroblast Growth Factor-transfected MCF-7 Cells are Cross-Resistant in Vivo to the Antiestrogen ICI 182,780 and Two Aromatase Inhibitors”, hierna: McLeskey. Daarin is onder meer het volgende opgenomen:
op p. 697:
in de ‘Introduction’ p. 697, r. kolom onderaan en p. 698 l. kolom bovenaan:
onder ‘Materials and Methods’ op p. 698 r. kolom:
bij de resultaten op p. 700, r. kolom:
en op p. 701, r. kolom onderaan en p. 701, l. kolom bovenaan:
en aan het slot op p. 709:
In McLeskey wordt verwezen naar Howell (literatuurverwijzing 19).
geneesmiddelen van partijen en kort geding procedure
2.20.
In 2004 heeft AstraZeneca onder de merknaam Faslodex voor het eerst een geneesmiddel voor de behandeling van borstkanker in Europa, in onder meer Nederland, op de markt gebracht waarvan fulvestrant het werkzame bestanddeel vormt. Het octrooi van AstraZeneca dat zag op bescherming van de stof fulvestrant, EP 0 138 504, verliep datzelfde jaar. Het Nederlandse aanvullende beschermingscertificaat voor Faslodex, gebaseerd op EP 0 138 504, is in 2009 verlopen. Tot 2014 rustte databescherming op de aanvraaggegevens van het geneesmiddel.
2.21.
Sandoz heeft op 6 oktober 2015 een handelsvergunning verkregen voor onder meer Nederland voor generiek fulvestrant, hierna Fulvestrant Sandoz. Sandoz heeft Fulvestrant Sandoz in juni 2016 laten opnemen in de zogenaamde G-Standaard. Daarop heeft AstraZeneca Sandoz in kort geding gedagvaard.
2.22.
Bij vonnis van 27 juli 2016heeft de voorzieningenrechter van deze rechtbank voorlopig geoordeeld dat Fulvestrant Sandoz inbreuk maakt op (in ieder geval conclusie 1 van) EP 138. De voorzieningenrechter verbood Sandoz Fulvestrant Sandoz aan te bieden en/of in de G-standaard te laten staan. Het gerechtshof Den Haag bekrachtigde bij arrest van 31 oktober 2017het inbreukverbod, waarbij het oordeelde dat EP 138 voorshands geldig moet worden geacht en Fulvestrant Sandoz daarop inbreuk maakt. Het gerechtshof overwoog onder meer:
4.20
Uitgaande van de verschilmaatregelen tussen Howell en de uitvinding volgens EP 138, te weten de samenstelling van de fulvestrant-formulering, kan worden uitgegaan van het volgende objectieve technische probleem: ‘het verschaffen van een fulvestrant-formulering die geschikt is voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of de voortplantingstractus’. Ook Sandoz en AstraZeneca gaan daarvan uit. Naar AstraZeneca terecht heeft aangevoerd volgt uit het nemen van Howell als uitgangspunt dat in het ‘geschikt’ zijn voor de behandeling van (kortweg) borstkanker besloten ligt dat de in Howell geopenbaarde positieve onderzoeksresultaten worden behouden en dus dat de fulvestrant formulering verdraagbaar is en een therapeutisch significante plasmaconcentratie bewerkstelligt gedurende ten minste twee weken na toediening met een intramusculaire injectie.
(…)
4.30
Het voorgaande leidt tot de conclusie dat McLeskey geen aanwijzing bevat die de gemiddelde vakman ertoe brengt de daarin geopenbaarde castorolie-fulvestrant-formulering te gaan onderzoeken met de redelijke verwachting dat die formulering geschikt zou zijn voor de behandeling van borstkanker, in die zin dat de formulering verdraagbaar zou zijn en leidt tot een voldoende hoog bloedplasmaniveau gedurende ten minste twee weken na intramusculaire toediening. De serieuze mogelijkheid dat die formulering een dierenformulering betrof, onvoldoende verdraagbaar zou blijken te zijn wegens het percentage alcohol in combinatie met de slechte oplosbaarheid van fulvestrant, alsmede het gebrek aan enige indicatie van therapeutische werkzaamheid, weerhouden hem ervan een langdurig en kostbaar onderzoekstraject in te gaan waar in-vivo klinische testen op dieren en mensen deel van uitmaken.
2.23.
Tegen deze uitspraak is beroep in cassatie ingesteld dat nog aanhangig is. Fulvestrant Sandoz is niet op de Nederlandse markt gekomen.
buitenlandse procedures
2.24.
Ook in andere landen is of wordt geprocedeerd over de geldigheid van (de betreffende nationale delen van) EP 138 en/of EP 573 in verband met de vraag of generiek fulvestrant daarop inbreuk maakt. In een bodemprocedure heeft het Duitse Bundespatentgericht op 12 januari 2017 geoordeeld dat EP 138 nietig is wegens gebrek aan inventiviteit uitgaande van Howell in combinatie met McLeskey. Tegen die uitspraak is hoger beroep ingesteld. AstraZeneca had in Duitsland aanvankelijk bij wijze van voorlopige voorziening een inbreukverbod verkregen tegen Hexal, maar het hoger beroep daartegen heeft zij ingetrokken nadat de beroepsinstantie, het Oberlandesgericht Düsseldorf, bij beslissing van 19 februari 2017 als voorlopig oordeel had gegeven dat het octrooi ongeldig is.
2.25.
In een procedure tussen AstraZeneca en Teva heeft de bodemrechter in Zwitserland, het Zwitserse Bundespatentgericht, in twee beslissingen van 29 augustus 2017 zowel EP 138 als EP 573 vernietigd. Na een voor haar ongunstig Fachrichtervotum, heeft AstraZeneca de kort gedingprocedure daar ingetrokken.
2.26.
Ook in Barcelona, Spanje, is een procedure aanhangig met als inzet de inbreuk op en de geldigheid van EP 138. Het betreft een kort geding procedure tussen AstraZeneca en Sandoz. Het voorlopig verbod dat daar in eerste aanleg was uitgesproken tegen Sandoz, is in hoger beroep bij beslissing van 27 december 2017 vernietigd wegens de verwachting dat EP 138 in een bodemprocedure zal worden nietigheid. De voorzieningenrechter in Slovenië wees de verbodsvordering eveneens af omdat EP 138 voorshands nietig werd geacht. De Schotse voorzieningenrechter wees een verbod toe, mede op basis van een derde octrooi.
3. Het geschil
in zaak 17-599
in conventie
3.1.
Sandoz vordert om bij vonnis, voor wat betreft de proceskosten uitvoerbaar bij voorraad, het Nederlandse deel van EP 138 te vernietigen en voor recht te verklaren dat NL 075 sinds 11 februari 2015 niet de in de artikelen 53, 53a, 71 en 73 ROWbedoelde rechtsgevolgen heeft, een en ander met veroordeling van AstraZeneca in de volledige proceskosten op de voet van art. 1019h Rv, vermeerderd met de wettelijke rente vanaf de derde werkdag na vonnisdatum.
3.2.
Zij voert daartoe samengevat en voor zover van belang het volgende aan.
- -
i) Voor EP 138 moet Howell als meest nabije stand van de techniek worden aangemerkt; daarin wordt de volledige uitvinding geopenbaard, zelfs aan de hand van klinische proeven die in EP 138 niet voorkomen. Het enige relevante verschilkenmerk met EP 138 uitgaande van Howell is de precieze samenstelling van de formulering waarbij 250 mg fulvestrant kan worden opgelost in 5 ml castorolie (ook wel vertaald als ricinusolie). Bij zijn zoektocht om de samenstelling te vinden zal de vakman op McLeskey stuiten. In McLeskey vindt de vakman een preformulated fulvestrant waarbij dit het geval is, afkomstig van Zeneca. Hij zal met een redelijke verwachting van succes (laten) testen of dit een formulering is die de in EP 138 geopenbaarde werking heeft. In het bijzonder zal hij het afgifteprofiel en de verdraagbaarheid (laten) onderzoeken in in vivo dierproeven. Dit zijn relatief eenvoudige standaardproeven die enkele maanden in beslag nemen. Dit leert hem dat de in McLeskey geopenbaarde formulering aan die voorwaarden voldoet. Daartoe is geen inventieve arbeid vereist. Dit is tevens de in conclusie 30 van EP 138 geopenbaarde samenstelling van de formulering.
- -
ii) NL 075 heeft betrekking op een uitvinding waarvoor aan dezelfde uitvinder ook een Europees octrooi is verleend, te weten EP 138. De tekst van NL 075 is gelijkluidend aan die van EP 138 B1. Op 11 februari 2015 is de oppositieprocedure van EP 138 bij het EOB afgesloten, zodat vanaf dat moment aan de in art. 77 lid 1 aanhef en onder b ROW bedoelde termijn is voldaan. NL 075 heeft vanwege het bepaalde in artikel 77 eerste lid sub b ROW derhalve niet meer de rechtsgevolgen zoals neergelegd in artikel 53, 53a, 71 en 73 ROW. Sandoz vordert een verklaring voor recht ter zake.
3.3.
AstraZeneca voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen met veroordeling van Sandoz in de proceskosten als bedoeld in art. 1019h Rv.
in reconventie
3.4.
AstraZeneca vordert, verkort weergegeven:
- A.
voor het geval de hoofdzaak wordt aangehouden om bij provisioneel vonnis uitvoerbaar bij voorraad Sandoz te verbieden om in Nederland (in)direct inbreuk te maken op EP (NL) 138, zulks op straffe van een dwangsom;
- B.
in de hoofdzaak om bij vonnis, uitvoerbaar bij voorraad, Sandoz te verbieden om in Nederland (in)direct inbreuk te maken op EP (NL) 138 met nevenvordering (opgave van afnemers, mededeling van inbreuk, recall, vernietiging, rekening en verantwoording), zulks op straffe van dwangsommen, verklaring voor recht dat Sandoz inbreuk heeft gemaakt op EP 138 en schadevergoeding nader op te maken bij staat;
een en ander met veroordeling van Sandoz in de proceskosten op de voet van art. 1019h Rv.
3.5.
AstraZeneca legt daaraan – samengevat – ten grondslag dat EP 138 geldig is en dat Fulvestrant Sandoz daarop inbreuk maakt, in de eerste plaats op conclusies 1, 27 en 30.
3.6.
Sandoz voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen, met veroordeling van AstraZeneca in de proceskosten op de voet van art. 1019h Rv. Zij bestrijdt de geldigheid van EP 138, maar betwist niet dat Fulvestrant Sandoz onder de beschermingsomvang van de conclusies 1, 27 en 30 valt.
en in zaak 17-651
in conventie
3.7.
Stellende dat EP 573 nietig is op dezelfde gronden als EP 138, vordert Sandoz vernietiging van het Nederlandse deel van EP 573 met veroordeling van AstraZeneca in de proceskosten op de voet van art. 1019h Rv, vermeerderd met de wettelijke rente vanaf de derde werkdag na vonnisdatum, en voor wat betreft de proceskosten uitvoerbaar bij voorraad.
3.8.
AstraZeneca voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen met veroordeling van Sandoz in de proceskosten op de voet van art. 1019h Rv.
in reconventie
3.9.
De vorderingen van AstraZeneca in deze zaak zijn gelijkluidend aan die in zaak 17-599 maar dan ten aanzien van gestelde inbreuk op alle conclusies van EP 573. Ook in deze zaak vordert zij voorwaardelijk een provisioneel verbod voor de duur van de procedure.
3.10.
Sandoz voert verweer strekkende tot afwijzing van de vorderingen en veroordeling van AstraZeneca in de proceskosten op de voet van art. 1019h Rv.
4. De beoordeling
in beide zaken
bevoegdheid
4.1.
De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van de Nederlandse delen van EP 138 en EP 573 op grond van artikel 24 aanhef en onder Brussel I-bis. De internationale bevoegdheid in reconventie volgt uit artikel 4 lid 1 Brussel I-bis nu gedaagde in reconventie gevestigd is in Nederland. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 1 sub a en lid 2 sub a ROW. De internationale en relatieve bevoegdheid van deze rechtbank is overigens niet bestreden.
(technische) achtergrond
4.2.
De volgende inleiding op de techniek van de octrooien is ontleend aan onbetwiste gedeelten van de processtukken, de door partijen overgelegde producties en hetgeen ter zitting is besproken.
4.3.
De octrooien zien op de toepassing van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering voor de behandeling van een bepaald type borstkanker. Fulvestrant is de INN (International Nonproprietary Name) voor de stof
7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3-5(10)-triene-3,17β-diol, voorheen, tijdens de onderzoeksfase, aangeduid als ICI 182,780.
Fulvestrant – de werkzame stof in het door AstraZeneca onder het merk Faslodex verhandelde borstkankergeneesmiddel – is een steroïde. Het is een antioestrogeen dat zich hecht aan de oestrogeenreceptoren van de tumorcel, waardoor oestrogenen daaraan niet meer kunnen binden. Het type borstkanker voor de behandeling waarvan fulvestrant wordt toegepast wordt aangeduid als oestrogeenafhankelijk, dit ter onderscheiding van oestrogeenonafhankelijke borstkanker waarbij de groei van tumoren niet door oestrogeen wordt gestimuleerd en de behandeling met een anti-oestrogeen derhalve niet effectief is.
4.4.
Faslodex wordt voorgeschreven wanneer andere hormonale borstkankergeneesmiddelen – in de stukken wordt als voorbeeld vooral tamoxifen genoemd – niet meer werken. De octrooien leren dat het voordeel van fulvestrant ten opzichte van de eerdere anti-oestrogeen-geneesmiddelen is dat fulvestrant het groei-stimulerende effect van oestrogeen op tumorcellen volledig blokkeert. Het heeft niet tevens een oestrogeen-simulerend, en derhalve de groei van oestrogeenafhankelijke tumorcellen stimulerend, effect, zodat het effectiever is (zie de beschrijving van EP 138 onder [0007] – [0008], r.o. 2.9). Het voordeel van tamoxifen ten opzichte van fulvestrant ligt echter in de toedieningsweg: tamoxifen kan als pil worden ingenomen, terwijl Faslodex als intramusculaire injectie wordt toegediend.
4.5.
Fulvestrant is lipofiel en derhalve slecht oplosbaar in water en heeft een hoog first-pass metabolisme (dat wil zeggen dat het na orale toediening in de lever snel wordt afgebroken). Het heeft AstraZeneca enkele jaren, van 1986 tot 1990, gekost om een geschikte, intramusculair toe te dienen, vertraagde afgifte formulering te vinden waarbij een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie gedurende ten minste twee weken werd verkregen. Zij heeft daarna naar eigen zeggen vervolgens nog enkele jaren besteed aan onderzoek naar een formulering geschikt voor orale toediening van fulvestrant. Dit leverde niets op.
4.6.
Uit de stand van de techniek, in het bijzonder Riffkin (1964), was bekend dat castorolie een geschikte drager is voor (parenteraal toe te dienen) vertraagde afgifte-formuleringen met steroïden en dat ‘co-solvents’ (aanvullende oplosmiddelen) nodig zijn om de therapeutisch vereiste hoge concentraties in castorolie op te lossen. Als voorbeelden van co-solvents worden in Riffkin benzylbenzoaat (hierna ook BzBz) en benzylalcohol (hierna ook BzOH) genoemd. In tabel 1 van de octrooien is een aantal uit de stand van de techniek bekende formuleringen van steroïden opgenomen, onder meer ook in castorolie. Daarbij zij aangetekend dat tussen partijen niet in geschil is dat de aan het slot van die tabel weergegeven formuleringen onjuist zijn overgenomen uit Riffkin; de daar getoonde formuleringen van estradiol en progestrogen bevatten niet tevens ethanol, en het percentage BzOH is niet 20 of 40%, maar 2%. Tabel 1 zoals gecorrigeerd door Gellart, een medewerker van AstraZeneca die betrokken was bij de ontwikkeling van de formulering van fulvestrant, is hieronder weergegeven:
en voorts in zaak 17-599
4.7.
Deze zaak heeft uitsluitend betrekking op EP 138 en NL 075.
in conventie
4.8.
Sandoz heeft tijdens het pleidooi toegelicht dat de nietigheidsaanval tegen EP 138 is toegespitst op conclusie 30, in combinatie met conclusies 27, 28 en 29 van EP 138. Daarin is, naar zij stelt, de toepassing van de meest specifieke formulering van fulvestrant onder bescherming gesteld waarvoor AstraZeneca – en met beroep op het daaraan ten grondslag liggende dossier ook Sandoz – een handelsvergunning heeft verkregen. Als die nietig wordt bevonden, geldt zulks evenzeer voor de bredere conclusies van het octrooi zoals verleend. Deze conclusies komen deels overeen met de conclusies die AstraZeneca in reconventie aan het gevorderde inbreukverbod ten grondslag legt: conclusies 1, 27 en 30.
4.9.
De rechtbank zal de geldigheidsaanval primair beoordelen uitgaande van conclusie 30 in combinatie met conclusies 1 en 29. Conclusies 27 en 29 bevatten aanvullende eisen met betrekking tot het totale volume van de formulering en de hoeveelheid op te lossen fulvestrant, waarbij conclusie 29 de meest specifieke eis stelt van een volume tussen de 5 en 5,25 ml, terwijl niet in geschil is dat het maximum toegestane volume bij intramusculaire toediening 5 ml is. Conclusie 30 is ook afhankelijk van conclusie 1, waarin als deelkenmerk is opgenomen dat de formulering is aangepast voor het verkrijgen van een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie aan fulvestrant gedurende ten minste twee weken
4.10.
Een en ander brengt mee dat conclusie 30, met daarin geïncorporeerd de voor de beoordeling relevante deelkenmerken uit conclusies 1 en 29, kan worden onderverdeeld in de volgende deelkenmerken:
30.1
Toepassing [volgens een van de conclusies 1-29]
30.2
van fulvestrant bij de bereiding van een farmaceutische formulering (conclusie 1)
30.3
voor de behandeling van een benigne of maligne ziekte van de borst of voortplantingstractus (conclusie 1)
30.4
door intramusculaire toediening (conclusie 1) waarbij
30.5
het totale volume van de formulering 5 tot 5,25 ml is (conclusie 29) en
30.6
de totale hoeveelheid fulvestrant in de formulering 250 mg of meer is (conclusie 29) en
30.7
de farmaceutisch aanvaardbare alcohol een mengsel is van 10 gew% ethanol per volume formulering, 10 gew% benzylalcohol per volume formulering (conclusie 30) en
30.8
de formulering 15 gew% benzylbenzoaat per volume formulering bevat en
30.9
het ricinoleaatmedium castorolie is (conclusie 30) en
30.10
waarbij de formulering aangepast is voor het verkrijgen van een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie aan fulvestrant gedurende ten minste 2 weken (conclusie 1)
inventiviteit
4.11.
De rechtbank acht EP 138 nietig wegens gebrek aan inventiviteit. Daartoe is het volgende redengevend.
4.12.
Een uitvinding wordt als het resultaat van uitvinderswerkzaamheid aangemerkt, indien zij voor de vakman niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (art. 56 Europees Octrooi Verdrag). Bij de beoordeling van de inventiviteit hebben partijen de problem-solution-approach (PSA) als hulpmiddel gehanteerd. De rechtbank zal partijen daarin volgen.
de vakman
4.13.
AstraZeneca heeft de stelling van Sandoz dat de gemiddelde vakman een team is bestaande uit een clinicus (een oncoloog), een formuleringsdeskundige en een farmacoloog, niet bestreden, zodat daarvan wordt uitgegaan. Beide partijen hebben verklaringen van verschillende (deel)deskundigen overgelegd. Als formuleringsdeskundige heeft Sandoz prof. dr. H. Vromans (hierna: Vromans) gebruikt, terwijl AstraZeneca op dat zelfde gebied onder meer een beroep heeft gedaan op de deskundigheid van emeritus prof. dr. D.J.A. Crommelin (hierna: Crommelin). Beide deskundigen waren bij het pleidooi aanwezig.
meest nabije stand van de techniek
4.14.
Partijen zijn het niet eens over de vraag welk document als meest nabije stand van de techniek, en derhalve als uitgangspunt bij de beoordeling van de PSA, moet worden genomen. Sandoz stelt dat Howell als zodanig kwalificeert maar volgens AstraZeneca is EP 014 een geschikter uitgangspunt. De rechtbank zal – met vrijwel alle andere gremia die zich over de inventiviteitsvraag hebben gebogen – uitgaan van Howell als closest prior art. Daartoe is redengevend dat Howell de resultaten openbaart van klinische studies waarbij (een) fulvestrant (bevattende formulering) wordt toegepast voor de behandeling van (oestrogeenafhankelijke) borstkanker. Het ligt derhalve op hetzelfde terrein c.q. heeft dezelfde toepassing als het octrooi, terwijl het net als de in EP 138 beschermde uitvinding als effect heeft een effectieve behandeling, dat wil zeggen een behandeling waarbij een therapeutisch significante bloedplasmaconcentratie aan fulvestrant gedurende ten minste twee weken wordt verkregen, die tevens goed wordt verdragen, dat wil zeggen, waarbij geen of nauwelijks bijwerkingen optreden. EP 014 ziet op de toepassing van fulvestrant voor de behandeling van peri- of postmenopauzale kwalen, en ligt derhalve op een ander vakgebied. Het feit dat in het kader daarvan in voorbeeld 3 een specifieke formulering van fulvestrant bij die toepassing wordt geopenbaard, maakt niet dat de materie van EP 014 op hetzelfde terrein ligt als dat van EP 138. AstraZeneca heeft niet, althans onvoldoende, toegelicht waarom EP 014 een betere springplank vormt voor de PSA. Voor zover AstraZeneca bedoelt te betogen dat het document met de dichtstbijzijnde formulering uitgangspunt zou moeten zijn, geldt dat in dat geval McLeskey, waarin precies de in EP 138 geopenbaarde formulering wordt geopenbaard, eerder in aanmerking zou komen als closest prior art. McLeskey is echter geen realistisch uitgangspunt omdat deze publicatie niet op hetzelfde probleem ziet noch dezelfde toepassing heeft als de uitvinding volgens het octrooi.
4.15.
AstraZeneca heeft nog aangevoerd dat Howell niet geschikt is als meest nabije stand van de techniek omdat het daarin beschreven klinisch onderzoek voor de vakman niet nawerkbaar zou zijn geopenbaard nu de precieze samenstelling van de formulering ontbreekt. Dat verweer slaagt niet. Howell leert dat een castorolieformulering van 5 ml met 250 mg fulvestrant een effectieve behandeling van borstkanker geeft. Ofschoon een vakman die formulering aan de hand van Howell niet kan reproduceren, betekent dat niet dat hij Howell, waarin ontegenzeggelijk voor het vakgebied belangrijke resultaten zijn geopenbaard, links zal laten liggen. De vakman zal wel degelijk van Howell kennis nemen, echter met de kanttekening dat daaruit de precieze formulering in castorolie niet is af te leiden. Iets anders aannemen zou betekenen dat de vakman geen kennis zou nemen van een deel van de relevante stand van de techniek, enkel omdat daarin niet alle details van het onderzoek zijn gerelateerd. Wanneer de precieze formulering wél geopenbaard zou zijn in Howell, zou dit document overigens nieuwheidsschadend zijn voor EP 138.
4.16.
Voor zover AstraZeneca bedoelt dat in Howell niet plausibel is gemaakt dat het daar geopenbaarde ook ‘werkt’, met andere woorden, dat sprake zou zijn van een ‘defective disclosure’ die de vakman niet als uitganspunt zou nemen, wordt ook die stelling verworpen. Howell openbaart qua werkzaamheid meer details dan EP 138, in het bijzonder ook klinische studies en therapeutisch relevante bloedplasmaconcentraties bij mensen gedurende vier weken, zodat Howell voldoende aannemelijk maakt dan een formulering van fulvestrant is gebruikt die werkt.
het objectieve technische probleem
4.17.
Uitgaande van Howell als closest prior art, moeten vervolgens het objectieve technische probleem worden vastgesteld aan de hand va de (technische) verschilkenmerken tussen Howell en de uitvinding. Howell toont resultaten van fase II klinische studies met fulvestrant voor de behandeling van oestrogeenafhankelijke borstkanker. Beschreven wordt dat een formulering van fulvestrant in castorolie die 250 mg/ml fulvestrant bevat, intramusculair wordt toegediend aan patiënten met borstkanker. Daarmee zijn de hierboven in r.o. 4.10 weergeven deelkenmerken 30.1 t/m 30.6 en 30.9 in Howell geopenbaard. Ook wordt in Howell getoond dat bij de patiënten gedurende een maand de bloedplasmaconcentratie van fulvestrant op een therapeutisch relevante waarde blijft (er is sprake van vertraagde afgifte), dat de behandeling succesvol is (‘het werkt’) en dat de formulering goed wordt verdragen (het heeft geringe bijwerkingen).
4.18.
Partijen zijn het erover eens dat alleen de hiervoor weergegeven deelkenmerken 30.7 en 30.8 van EP 138 niet in Howell worden geopenbaard, dat wil zeggen de aard en de concentratie van de hulpstoffen, te weten:
- -
10% w/v (gewicht per volume) ethanol,
- -
10% w/v BzOH en
- -
15% w/v BzBz.
4.19.
Ook verschillen partijen niet wezenlijk van mening over het feit dat het technische effect van deze verschilkenmerken is dat 250 mg fulvestrant kan worden opgelost in een totaalvolume van 5 ml castorolie (het ten tijde van op de prioriteitsdatum volgens geldende internationale richtlijnen maximaal toegestane intramusculair toe te dienen volume, vgl. [0018] van EP 138).
4.20.
Partijen lijken het inmiddels – na klaarblijkelijke aanpassing van het standpunt van Sandoz richting dat van AstraZeneca – ook eens dat met de geschiktheid van de formulering voor de behandeling van borstkanker rekening moet worden gehouden bij de vaststelling van het objectieve technische probleem, zulks in afwijking van bijvoorbeeld de OD (in EP 573, vgl. 2.14) en het Zwitserse Bundespatentgericht. Waar Sandoz aanvankelijk stelde dat die geschiktheid (therapeutische werkzaamheid, verdraagbaarheid en vertraagde afgifte) buiten de probleemstelling moet worden gehouden, poneren beide partijen bij pleidooi als probleem: “het verschaffen van een fulvestrant-formulering (in castorolie) die geschikt is voor het behandelen van borstkanker”. (onderstreping door de rechtbank)
4.21.
De rechtbank zal partijen daarin volgen. Niettemin geldt dat de geschiktheid, in het bijzonder alle in EP 138 geopenbaarde effecten van het gebruik van een fulvestrant formulering (en meer) als zodanig, reeds in Howell is geopenbaard, zodat de deelkenmerken die op die effecten zien (i.h.b. 30.3 en 30.10) in beginsel geen verschilkenmerken in zin van de PSA vormen. Anders gezegd, uitgaande van Howell, is de bijdrage aan de stand van de techniek van EP 138 niet de werking, de verdraagbaarheid of de vertraagde afgifte, maar de specifieke samenstelling van de formulering. Wanneer uitsluitend met dat technische effect van de formuleringsverschillen rekening wordt gehouden, zou het objectieve technische probleem luiden: “het vinden van een formulering waarbij 250 mg fulvestrant kan worden opgelost in 5 ml castorolie”, zoals de OD (in EP 573) tot uitgangspunt heeft genomen. Echter, niet in geschil is dat het in dat geval goed mogelijk is om een formulering te vinden die een oplossing vormt van deze korte probleemstelling, terwijl die formulering niet de in het octrooi geclaimde (en reeds in Howell geopenbaarde) effecten heeft en, kort gezegd, niet werkt. Met andere woorden, een formulering kan een geschikte oplossing van voornoemde probleemstelling vormen, terwijl deze niet voldoet aan alle relevante deelkenmerken van conclusie 30. Naar het oordeel van de rechtbank moet de als oplossing te vinden formulering dan ook niet alleen als technisch effect hebben dat 250 mg fulvestrant in 5 ml castorolie oplosbaar is, maar voldoet als juiste oplossing alleen een formulering die geschikt is voor de behandeling van borstkanker, omdat alleen die daadwerkelijk een oplossing vormt van het verschil tussen Howell en EP 138. Dit brengt mee dat met de technische effecten van de geschiktheid, rekening moet worden gehouden bij de formulering van het objectieve technische probleem.
4.22.
Ter beantwoording staat vervolgens in welke mate daarbij met de geschiktheid voor de behandeling van borstkanker rekening moet worden gehouden. Daarover verschillen partijen van mening. Anders dan AstraZeneca ingang wil doen vinden, gaat het bij het concretiseren van de geschiktheid niet om behoud van alle in Howell geopenbaarde effecten, maar moet geschiktheid of werkzaamheid uitsluitend in aanmerking worden genomen voor zover EP 138 die leert. Die bestaat, voor zover hier van belang, uit drie componenten:
- -
i) therapeutische werkzaamheid/geschiktheid (deelkenmerk 30.3),
- -
ii) verdraagbaarheid en
- -
iii) vertraagde afgifte gedurende twee weken (deelkenmerk 30.10)
Wat betreft (ii) verdraagbaarheid, vormt, anders dan AstraZeneca betoogt, het voorkomen van necrose op de plaats van injectie geen onderdeel van de openbaarmaking van EP 138. In geen van de conclusies wordt verdraagbaarheid genoemd. In de beschrijving komt uitsluitend precipitatie van fulvestrant aan de orde als mogelijke bron van huidirritatie en ontsteking [0037]. Precipitatie is ook het enige verdraagbaarheids-element dat in EP 138 is onderzocht (zie o.m. [0044] en [0047]) en waarvan het resultaat is gepresenteerd (vgl. o.m. [0048]: “with no evidence of precipitation”; zie ook tabel 4, onderste gedeelte). De geschiktheid op het gebied van verdraagbaarheid in de probleemstelling (en daarmee voor de beoordeling van de inventiviteit) dient dan ook te worden beperkt tot het voorkomen van precipitatie.
4.23.
Uitgaande van het voorgaande kan het objectieve technische probleem naar het oordeel van de rechtbank als volgt nader gepreciseerd worden: het verschaffen van een fulvestrant-formulering waarbij 250 mg fulvestrant is opgelost in 5 ml castorolie en waarbij de formulering (i) geschikt is voor het behandelen van borstkanker, (ii) niet precipiteert en (iii) waarbij sprake is van vertraagde afgifte, in die zin dat een therapeutisch significante plasmaconcentratie wordt verkregen gedurende ten minste twee weken na toediening 5 ml via een intramusculaire injectie.
Daarbij is nog van belang dat aan (i) de werkzaamheid en (iii) vertraagde afgifte is voldaan wanneer dit wordt aangetoond met in vivo konijnenstudies gedurende vijf dagen, nu EP 138 een en ander ook slechts aan de hand van (de extrapolatie van) de resultaten van dergelijke dierproeven aantoont (vgl EP 138 [0047] en [0048] en figuur 1). Tussen partijen is niet in geschil dat (tot de algemene vakkennis behoort dat) dergelijke studies voldoende voorspellende waarde hebben voor de werkzaamheid bij mensen. Het doen van klinische studies, zoals in Howell, is derhalve niet nodig om de technische effecten van therapeutische werkzaamheid en vertraagde afgifte aan te tonen.
oplossing inventief?
4.24.
Vervolgens moet worden beoordeeld of de uitvinding op de prioriteitsdatum voor de gemiddelde vakman uitgaande van deze probleemstelling, voor de hand lag. AstraZeneca betwist dat de uitvinding voor de hand lag omdat, kort samengevat, (i) de vakman niet op (de in) McLeskey (geopenbaarde formulering) zou stuiten en, als dat wel het geval was, (ii) hij de daarin geopenbaarde formulering niet met een redelijke verwachting van succes zou onderzoeken omdat er contra-indicaties/pointers away waren die hem van dat onderzoek zouden afhouden.
4.25.
Bij de beoordeling geldt het volgende als uitgangspunt. Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakman, uitgaande van de meest nabije stand van de techniek, het probleem zou (would) – en niet slechts kon (could) – hebben opgelost op de wijze geclaimd in het octrooi. Zo de uitvinding het resultaat is van nader onderzoek, ligt de uitvinding niet alleen voor de hand als de vakman dat onderzoek zou hebben uitgevoerd en de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er – vanwege een (al dan niet impliciete) aansporing in de stand van de techniek – sprake is van een redelijke verwachting van succes (reasonable expectation of success).Dat wil zeggen dat de vakman in staat is om redelijkerwijs een succesvol einde van een onderzoeksproject binnen acceptabele tijd te voorspellen. Daarbij kan van belang zijn of de te verrichten onderzoeken tijdrovend en/of ingewikkeld zijn, dan wel of slechts routinematige experimenten nodig zijn.Onvoldoende is de enkele “hope to succeed”. De vakman heeft in beginsel toegang tot alles in de stand van de techniek en alle bekende routinematige onderzoeksmethode staan tot zijn beschikking.
McLeskey
4.26.
De vakman zou bij het zoeken naar een oplossing van het probleem in de eerste plaats op zoek gaan naar bekende castorolie-formuleringen van fulvestrant . Een reeds geopenbaarde formulering toepassen is immers de eenvoudigste oplossing van het probleem. De rechtbank is met Sandoz van oordeel dat de vakman daarbij zal stuiten op McLeskey nu dit op hetzelfde vakgebied – onderzoek naar de behandeling van borstkanker – ligt en openbaar was. In de titel van dit artikel wordt fulvestrant (ICI 182,780) expliciet genoemd en in het abstract alsook op andere plaatsen in het artikel wordt (de behandeling van) borstkanker genoemd. Dit is naast octrooiaanvrage EP 014 uit 1989 (waarvan in 4.14 is besproken dat dit op een ander terrein ligt) het enige document uit de relevante stand van de techniek waarin een formulering van fulvestrant wordt geopenbaard, naar Sandoz onweersproken heeft aangevoerd. In McLeskey wordt bovendien verwezen naar Howell.
4.27.
De door AstraZeneca ingebrachte verklaring van haar octrooigemachtigde Den Hartog, dat het niet zo makkelijk zou zijn om McLeskey te vinden, legt onvoldoende gewicht in de schaal tegenover de ter onderbouwing door Sandoz ingebrachte verklaringen van Nguyen en Van der Kuijlen die als ‘searchers’ gemotiveerd uiteenzetten dat de vakman, die uitgaande van Howell op zoek is naar een formulering van fulvestrant, bij een routinematig literatuuronderzoek op de prioriteitsdatum direct op McLeskey stuit. Den Hartog lijkt te zijn uitgegaan van een database die niet het juiste uitgangspunt vormt voor een search zoals die door de vakman zou zijn uitgevoerd.
4.28.
Het argument van AstraZeneca dat McLeskey op een geheel ander terrein ligt, wordt eveneens gepasseerd; dit berust op een te beperkte definitie van het relevante vakgebied. Zonder nadere toelichting, die ontbreekt, valt niet in te zien waarom het gedefinieerde vakman-team, waarvan een oncoloog deel uitmaakt, uitsluitend kennis zou hebben van onderzoek op het terrein van de behandeling van oestrogeenafhankelijke borstkanker en niet ook op het gebied van oestrogeenonafhankelijke bortstkanker (McLeskey ziet, zoals hierna wordt toegelicht, op het laatste). Voor een oncoloog die borstkanker behandelt mag ervan worden uitgegaan dat kennis van beide varianten tot de relevante stand van de techniek behoort. McLeskey is tot slot gepubliceerd in het tijdschrift Clinical Cancer Research dat binnen het vakgebied van de relevante vakman valt (het richt zich zowel tot de clinicus als tot de farmacoloog).
4.29.
In McLeskey worden twee verschillende formuleringen van fulvestrant geopenbaard, beide met een concentratie van 50 mg fulvestrant/ml, zoals blijkt uit de beschrijving van de gebruikte ‘drugs’(zie 2.19). De geopenbaarde formuleringen zijn:
- -
fulvestrant in poedervorm opgelost in 100% EtOH, vermengd met warme arachideolie (‘peanut oil’);
- -
fulvestrant als ‘preformulated drug’ in 10% EtOH, 15% BzBz en 10% BzOH in castorolie
Sandoz heeft onbetwist gesteld dat het hier om oplossingen en niet om suspensies gaat.
In McLeskey wordt fulvestrant niet gebruikt voor de behandeling van oestrogeen-afhankelijke borstkanker maar, kort gezegd, als controle-hulpmiddel bij de toetsing van de hypothese dat een deel van de patiënten dat na verloop van tijd tamoxifen-resistent wordt, niet reageert op andere anti-oestrogenen omdat bij die patiënten (ook) sprake is van oestrogeen-onafhankelijk groei van borstkanker. In het kader van dit onderzoek wordt 1 ml van de fulvestrant oplossingen subcutaan geïnjecteerd bij muizen.
redelijke verwachting van succes?
4.30.
In McLeskey vindt de vakman derhalve een ‘preformulated’ oplossing van fulvestrant in castorolie met precies de beoogde concentratie (50 mg/ml komt overeen met 250 mg in 5 ml, zoals in Howell toegepast; deelkenmerken 30.5 en 30.6). Niet in geschil is dat op de prioriteitsdatum algemeen bekend was dat de samenstelling van een formulering geen voorspellende waarde heeft voor het afgifte-profiel en de verdraagbaarheid. Dit moet altijd per formulering onderzocht worden. De vraag is dan of de vakman met een redelijke verwachting van succes zal onderzoeken of de McLeskey formulering geschikt is. Naar het oordeel van de rechtbank moet die vraag bevestigend worden beantwoord. Daartoe is het volgende redengevend.
4.31.
De vakman wist dat er een formulering moest zijn die de in Howell geopenbaarde positieve therapeutische effecten, vertraagde afgifte en weinig bijwerkingen heeft, waarbij 250 mg fulvestrant is opgelost in 5 ml castorolie. Hij wist ook door het in Howell gepubliceerde klinisch onderzoek, maar ook door publicaties van (de rechtsvoorgangster van) AstraZeneca (vgl. 2.18), dat fulvestrant veelbelovend was voor de 2e-lijns behandeling (na tamoxifen) van (oestrogeenafhankelijke) borstkanker bij mensen. Naar de vakman proefondervindelijk kon vaststellen, is het niet mogelijk om 250 mg fulvestrant zonder excipiënten in 5 ml castorolie op te lossen. Dit een en ander levert een belangrijke motivatie op om te zoeken naar een formulering waarbij in 5 ml (dit is de maximale hoeveelheid die comfortabel intramusculair kan worden geïnjecteerd, zo weet de vakman) castorolie 250 mg fulvestrant kan worden opgelost.
In McLeskey wordt een formulering geopenbaard met drie excipiënten (15% w/v BzBz, 10% w/v BzOH en 10% w/v EtOH) waarbij fulvestrant in de gewenste concentratie in castorolie is opgelost. Zoals AstraZeneca terecht betoogt, is de samenstelling van deze formulering met een combinatie van die hulpstoffen nieuw. Aan de andere kant waren de afzonderlijke hulpstoffen bekend uit de stand van de techniek. Uit onder meer Riffkin (1964, zie 2.15) was al bekend dat castorolie een geschikte drager is voor een parenteraal toe te dienen hormoon-oplossing met vertraagde afgifte en dat ‘co-solvents’ (hulpstoffen/excipiënten) nodig zijn om de oplosbaarheid van het hormoon in castorolie te verhogen om de gewenste hoeveelheid steroïde (die vanwege het maximaal toe te dienen volume van 5 ml relatief groot is) daarin te kunnen oplossen. In Riffkin worden BzBz en BzOH specifiek genoemd als voorbeelden van geschikte hulpstoffen (vgl. 2.15, citaat p. 892). Ook de combinatie van BzBz (in hoeveelheden van 20% en 40%) en BzOH (2%) was bekend (o.m. uit Riffkin). Die combinatie is voorts weergegeven in de stand van de techniek met betrekking tot “oil based long-acting intramuscular injections” in EP 138 (zie tabel 1 en 4.6). De vakman wist op de prioriteitsdatum dus al dat de excipiënten BzBz en BzOH in het bijzonder geschikt zijn voor een vertraagde afgifte (ook wel depot) formulering in castorolie van steroïde hormonen (waaronder oestrogeen) voor humaan gebruik bij, onder meer, intramusculaire toediening. Evenmin is in geschil dat ethanol een gebruikelijke hulpstof/oplosmiddel is in (menselijke) formuleringen. De hulpstoffen die in McLeskey zijn geopenbaard, zijn derhalve excipiënten die geschikt zijn voor en niet ongebruikelijk zijn in geneesmiddelen. Dit gegeven zal de vakman op het spoor zetten dat mogelijk sprake is van een geschikte formulering, en in elk geval zullen de gebruikte expediënten hem niet afhouden van het doen van onderzoek.
4.32.
Het feit dat drie hulpstoffen in combinatie zijn gebruikt, maakt dit niet anders. Dit duidt er veeleer op dat de McLeskey formulering niet een gelegenheidsformulering is, waaraan zo maar één of twee hulpstoffen zijn toegevoegd. Integendeel, het is een complexe (in de woorden van Vromans ‘sophisticated’) formulering. Dit draagt bij aan de perceptie van de vakman dat die formulering niet zo maar bereid is enkel voor de in McLeskey gedane (dier)proeven (in tegenstelling tot de andere in McLeskey genoemde fulvestrant oplossing die wel speciaal voor dat onderzoek is bereid, vgl. 2.19 onder ‘drugs’: ‘powdered drug was first dissolved in 100% ethanol and spiked into warmed peanut oil’), maar mogelijk geschikt is voor menselijk gebruik. Daar komt bij dat in McLeskey is vermeld dat de oplossing in castorolie ‘preformulated’ kant en klaar ter beschikking is gesteld. Hieruit maakt de vakman op dat sprake is van een formulering die vaker wordt gebruikt en ook dat vormt naar het oordeel van de rechtbank een nadere aanwijzing dat deze formulering wellicht voor mensen is te gebruiken. Bovendien behoorde het tot zijn algemene vakkennis dat formuleringen in castorolie in het algemeen geschikt zijn voor vertraagde afgifte. Hij zal dan ook geneigd zijn de geschiktheid van de in McLeskey geopenbaarde formulering te onderzoeken met een redelijke verwachting van succes.
4.33.
Dit geldt te meer nu onderzoek naar de geschiktheid van de formulering relatief eenvoudig is. Het betoog van Sandoz, onder verwijzing naar verklaringen van haar formuleringsdeskundige Vromans, dat het onderzoek naar de geschiktheid relatief eenvoudig is en bestaat uit pre-klinische standaardonsderzoeken die in het technische gebied waarop EP 138 ziet routinematig worden uitgevoerd door in die tests gespecialiseerde laboratoria, zoals het bedrijf Charles River in Den Bosch, is door AstraZeneca niet, althans niet gemotiveerd, betwist. Het testen van de verdraagbaarheid (waaronder precipitatie) gebeurt, aldus Sandoz, in een ‘local-tolerance test’ die, ook op de prioriteitsdatum, tot het standaardinstrumentarium van de formuleringsdeskundige behoorde. Of met de formulering ook het gewenste bloedplasma niveau gedurende twee weken wordt bereikt kan, naar Vromans heeft verklaard, evenzeer routinematig worden getest in vivo op proefdieren, waarbij bijvoorbeeld een afgifteprofiel gedurende vijf dagen in konijnen wordt getest, zoals in (figuur 1 van) EP 138 is geopenbaard. Deze tests duren, aldus Vromans, bij voornoemd bureau enkele maanden. De aan beide testen verbonden kosten zijn relatief laag. De formuleringsdeskundige van AstraZeneca, Crommelin, heeft, ook tijdens de pleidooi-zitting, bevestigd dat sprake is van routinetests, zodat de rechtbank als vaststaand aanneemt dat de bedoelde geschiktheid van de formulering uit McLeskey relatief eenvoudig en met relatief geringe inspanning en kosten, met bekende, routinematige methoden, vastgesteld kan worden. Dit geldt te meer nu het alternatief is om van ‘scratch’ te beginnen met het maken van een geschikte formulering. De beantwoording van de vraag of sprake is van een ‘reasonable expectation of success’ is daarbij als het ware mede gekleurd door de lange weg van het alternatief. Het komt de rechtbank niet reëel voor om – zoals AstraZeneca kennelijk wil – aan te nemen dat de vakman, gegeven al deze aanwijzingen, op zoek naar een oplossing van het hiervoor bepaalde probleem, de formulering van McLeskey links zou laten liggen en integendeel de lange weg zal inslaan om van ‘scratch’ te beginnen.
4.34.
AstraZeneca heeft nog aangevoerd dat Howell de vakman juist niet aanspoort om op zoek te gaan naar een formulering van 250 mg/5ml fulvestrant omdat in Howell is genoemd dat een lagere concentratie waarschijnlijk ook werkt. Dit zou de vakman er eerder toe bewegen om onderzoek te doen naar formuleringen met een lagere concentratie fulvestrant. De passage die AstraZeneca ter onderbouwing heeft aangehaald luidt:
- “At the dose used, there was accumulation of the drug over time and thus lower doses than those administered in this study may be as effective.” (pagina 306, r. kolom onder het kopje ‘discussion’, zie 2.17)
Deze stelling wordt gepasseerd. Vaststaat immers dat in Howell uitsluitend de succesvolle resultaten zijn geopenbaard van klinische studies met een 250 mg fulvestrant-formulering die een concentratie van 50 mg fulvestrant/ml bevat. De vakman zal naar het oordeel van de rechtbank, mede gelet op de onvoorspelbaarheid van biologische processen, geneigd zijn zich daarop te richten. AstraZeneca heeft onvoldoende toegelicht waarom de terloopse opmerking in het kader van de bespreking (‘discussion’) in Howell tot gevolg heeft dat de vakman wordt aangespoord om niet de McLeskey formulering met de in Howell toegepaste fulvestrant-concentratie – waarvan zeker is dat die in klinische studies werkzaam is – te onderzoeken, maar zijn pijlen enkel te richten op formuleringen met lagere concentraties fulvestrant.
geen pointers away
4.35.
De betwisting door AstraZeneca dat sprake is van een redelijke succesverwachting, rust op drie pijlers:
- -
i) de samenstelling van de McLeskey formulering is ongebruikelijk;
- -
ii) McLeskey bevat geen indicatie omtrent afgifteprofiel en bloedplasmaconcentraties; en
- -
iii) McLeskey openbaart niets over verdraagbaarheid.
Deze pijlers worden hierna behandeld, voor zover nog van belang gezien hetgeen hiervoor is overwogen en voor zover de argumenten niet berusten op het hiervoor als onjuist beoordeelde uitgangspunt dat alle effecten die in Howell geopenbaard zijn, moeten worden aangetoond.
-(i) de samenstelling van de McLeskey formulering is ongebruikelijk
4.36.
Het betoog van AstraZeneca dat het hoge alcoholpercentage van in totaal 20% de vakman ervan zou weerhouden om de in McLeskey geopenbaarde formulering te onderzoeken, omdat hij, kort gezegd, zou verwachten dat deze niet zou worden verdragen, wordt verworpen. Partijen zijn het erover eens dat dit percentage hoog is en niet eerder gebruikt was in een parenteraal toe te dienen formulering op oliebasis. Uit de verklaring van Vromans blijkt echter dat dit relatief hoge percentage – dat wel aanzienlijk lager is dan de in EP 138 in paragraaf [0014] als ongewenst bestempelde 40% – aan de andere kant niet zo hoog is dat dit de vakman zou afhouden van het met redelijke verwachting van succes onderzoeken van de formulering. In het bijzonder is dat het geval omdat het hier gaat om een oplossing in olie en niet in water. Bovendien kan met een lokale toxiciteits-/verdraagbaarheidstest relatief eenvoudig en routinematig vastgesteld worden of die hoge concentratie geschikt is. AstraZeneca heeft hier onvoldoende tegenover gesteld, zodat de rechtbank daar met Sandoz van uit gaat.
4.37.
AstraZeneca heeft er ook op gewezen dat alle andere in McLeskey gebruikte formuleringen overduidelijk dier-formuleringen zijn, die niet geschikt zijn voor toepassing in mensen, zodat dit, naar de rechtbank de stelling begrijpt, de vakman er toe zou brengen aan te nemen dat dit ook geldt voor de fulvestrant-formulering in castorolie, hetgeen hem ervan zou weerhouden deze te testen. Dit stuit reeds af op de hiervoor in 4.31 besproken vakkennis omtrent depot-formuleringen in castor-olie en de geschiktheid van de individuele excipiënten voor toepassing in humane geneesmiddelen. Het enkele feit dat de andere in McLeskey geopenbaarde formuleringen niet geschikt zijn voor toepassing bij mensen, zoals tussen partijen niet in geschil is, betekent niet dat dit ook voor de fulvestrant formulering in castorolie geldt. Te meer daar een vakman het onwaarschijnlijk zal achten dat ‘preformulated’ zal slaan op een formulering die alleen geschikt is voor muizen. Bij deze stand van zaken is door AstraZeneca, gelet op de betwisting door Sandoz, onvoldoende toegelicht dat een gemiddelde vakman zal aannemen dat deze formulering enkel voor dieren geschikt is (en ongeschikt voor mensen).
4.38.
Voor zover AstraZeneca het verweer handhaaft dat het niet voor de hand ligt om BzBz als hulpmiddel ter verhoging van de oplosbaarheid van fulvestrant in castorolie te gebruiken, omdat de oplosbaarheid van fulvestrant in BzBz aanzienlijk lager is dan de oplosbaarheid in castorolie, treft dit evenmin doel. Het is een feit van algemene bekendheid dat de oplosbaarheid van een stof in een mengsel niet de som is van de oplosbaarheid in de ongemengde vloeistoffen. Dat zal de gemiddelde vakman er dan ook niet van weerhouden te testen.
-(ii) afgifteprofiel en bloedplasmaconcentraties en (iii) verdraagbaarheid
4.39.
Anders dan AstraZeneca voorts betoogt, vormt het feit dat fulvestrant in McLeskey juist niet wordt gebruikt voor een therapeutisch effect, maar voor een ander doel, voor de vakman evenmin een contra-indicatie om de formulering te testen. Daarbij gaat AstraZeneca uit van de onjuiste premisse dat in McLeskey pointers moeten staan die duiden op de geschiktheid van de daar geopenbaarde formulering als bedoeld in de probleemstelling. Uitgaande van Howell als meest dichtbije stand van de techniek, is de openbaring van de specifieke castorolie formulering in McLeskey van belang. Zoals hiervoor overwogen, wordt fulvestrant in McLeskey niet gebruikt voor de behandeling van oestrogeenafhankelijke borstkanker, maar juist als hulpmiddel bij het onderzoek naar een type borstkanker voor de behandeling waarvan fulvestrant niet geschikt is. Daarop stuit ook af het argument dat, naar de rechtbank begrijpt, de vakman niet naar de formulering uit McLeskey zou kijken omdat daar sprake is van, omgerekend, toediening van een overdosis in muizen. In McLeskey werd fulvestrant niet gebruikt voor de behandeling van borstkanker, zodat de daar gebruikte dosis niet van belang is. Het feit dat in McLeskey fulvestrant subcutaan werd toegediend, terwijl in Howell en EP 138 intramusculair geïnjecteerd wordt, is evenmin een pointer away. Ook dit stuit af op het feit dat de wijze van injecteren geen onderdeel uitmaakt van de probleemstelling. Sandoz heeft bovendien onweersproken gesteld dat muizen kleine spieren en veel huidplooien hebben zodat daar parenterale toediening via een subcutane injectie de voorkeur verdient boven intramusculaire toediening.
4.40.
Zoals reeds overwogen, is het denkbaar dat verschillende formuleringen van fulvestrant een oplossing vormen voor het objectieve technische probleem. Dit voert AstraZeneca terecht aan en dit is ook niet (langer) in geschil. Echter, gesteld nog gebleken is dat het enkele feit dat er ook andere oplossingen mogelijk zijn, de vakman ervan zal weerhouden om de enige voor de prioriteitsdatum gepubliceerde fulvestrant oplossing in castorolie op de lokale verdraagzaamheid (precipitatie) en het afgifteprofiel aan de hand van dierproeven te onderzoeken. Die onderzoeken behoorden op de prioriteitsdatum, zoals reeds overwogen, tot het standaard instrumentarium van de vakman.
slotsom EP 138
4.41.
Het voorgaande brengt mee dat de relevante vakman, uitgaande van het objectieve technische probleem en stuitend op de castorolie-formulering van McLeskey, de geschiktheid van die formulering zal onderzoeken met standaardtests met een redelijke verwachting van succes. Daarbij zal hij vinden dat de formulering in in vivo dierproeven op konijnen geschikt is voor het behandelen van borstkanker, niet precipiteert en dat daarmee een therapeutisch significante plasmaconcentratie wordt verkregen gedurende ten minste twee weken na toediening van 5 ml via een intramusculaire injectie, althans gedurende vijf dagen bij konijnen. Hij komt daarmee zonder creatieve denkarbeid tot de in conclusie 30 geclaimde uitvinding. Dit brengt mee dat conclusie 30 in combinatie met conclusies 1 en 29 van EP 138 nietig is wegens het ontbreken van inventiviteit. Gesteld noch gebleken is dat de overige meer algemene conclusies bij deze uitkomst stand kunnen houden, zodat EP 138 volledig wordt vernietigd.
NL 075
4.42.
AstraZeneca heeft ten aanzien van de gevorderde verklaring voor recht dat NL 075, kort gezegd, geen werking meer heeft, alleen ingebracht dat Sandoz geen belang heeft bij haar vordering. Hierop heeft Sandoz toegelicht dat AstraZeneca weigert om te verklaren dat zij dit octrooi niet tegen haar zal inroepen en/of te verklaren dat het octrooi niet meer geldig is, zodat zij wel degelijk belang heeft. Hierop heeft AstraZeneca niet meer gereageerd, zodat deze vordering, die de rechtbank gegrond voorkomt, wordt toegewezen zoals in het dictum verwoord.
in reconventie
4.43.
Aan de voorwaarde waaronder AstraZeneca de provisionele vordering heeft ingesteld (zie 3.4 A.) is niet voldaan zodat aan deze vordering niet wordt toegekomen.
4.44.
Nu de uitkomst in conventie is dat het Nederlandse deel van EP 138 wordt vernietigd, brengt dit mee dat de inbreuk- en nevenvorderingen in de hoofdzaak in reconventie – die zijn beperkt tot (het) Nederland(se deel van EP 138) – worden afgewezen.
in conventie en reconventie
proceskosten
4.45.
Als in het ongelijk gestelde partij zal AstraZeneca in conventie en in reconventie worden veroordeeld in de proceskosten op de voet van art. 1019h Rv, zoals gevorderd. De rechtbank begroot de kosten tot op heden aan de zijde van Sandoz conform de partijafspraak op € 135.000 in conventie en nihil in reconventie, inclusief verschotten. De gevorderde wettelijke rente wordt toegewezen zoals in het dictum verwoord.
en voorts in de zaak 17-651
4.46.
Deze zaak heeft uitsluitend betrekking op EP 573.
in conventie
geldigheid
4.47.
EP 573 is een (klein)dochter van EP 138. Conclusie 1 van EP 573 openbaart de specifieke formulering van (conclusie 30 van) EP 138, conclusie 30, die hiervoor nietig is bevonden. Gesteld noch gebleken is dat EP 573 andere deelkenmerken openbaart die conclusie 1 van dat octrooi inventief maken. Hetzelfde geldt voor de volgconclusies. Een en ander brengt mee dat EP 573 op dezelfde gronden als overwogen ten aanzien van EP 138 niet inventief is uitgaande van Howell in combinatie met de algemene vakkennis en McLeskey, zodat ook het Nederlandse deel van dit octrooi zal worden vernietigd. De rechtbank ziet bij deze stand van zaken geen aanleiding deze zaak te schorsen, zoals door AstraZeneca verzocht, in verband met de nog lopende oppositieprocedure.
in reconventie
4.48.
Nu de zaak niet wordt geschorst of anderszins aangehouden, is aan de voorwaarde voor het instellen van de provisionele vordering niet voldaan.
4.49.
De beslissing in conventie brengt mee dat de vorderingen in de hoofdzaak in reconventie – die zijn beperkt tot inbreuk op het Nederlandse deel van EP 573 – worden afgewezen.
in conventie en reconventie
proceskosten
4.50.
Als in het ongelijk gestelde partij zal AstraZeneca in conventie en reconventie worden veroordeeld in de proceskosten op de voet van art. 1019h Rv, zoals gevorderd. De rechtbank begroot de kosten tot op heden aan de zijde van Sandoz conform de partijafspraak op € 40.000 in conventie en op nihil in reconventie. De gevorderde wettelijke rente daarover zal worden toegewezen zoals in het dictum verwoord.
5. De beslissing
De rechtbank
in de zaak 17-599
in conventie
5.1.
vernietigt het Nederlandse deel van het Europese octrooi EP 138,
5.2.
verklaart voor recht dat het Nederlandse octrooi NL 075 sinds 11 februari 2015 niet de in de artikelen 53, 53a, 71 en 73 ROW bedoelde rechtsgevolgen heeft,
5.3.
veroordeelt AstraZeneca in de proceskosten, aan de zijde van Sandoz tot op heden begroot op € 135.000, te vermeerderen met de wettelijke rente daarover, berekend over het tijdvak van de derde werkdag na heden tot de dag van volledige betaling,
5.4.
verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad,
in reconventie
5.5.
verstaat dat aan de voorwaarde voor het treffen van een voorlopige voorziening, niet is voldaan,
5.6.
wijst de vorderingen in de hoofdzaak af,
5.7.
veroordeelt AstraZeneca in de proceskosten, aan de zijde van Sandoz tot op heden begroot op nihil,
in de zaak 17-651
5.8.
vernietigt het Nederlandse deel van het Europese octrooi EP 573,
5.9.
veroordeelt AstraZeneca in de proceskosten, aan de zijde van Sandoz tot op heden begroot op € 40.000, te vermeerderen met de wettelijke rente daarover, berekend over het tijdvak van de derde werkdag na heden tot de dag van volledige betaling,
5.10.
verklaart de proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad,
in reconventie
5.11.
verstaat dat aan de voorwaarde voor het treffen van een voorlopige voorziening, niet is voldaan,
5.12.
wijst de vorderingen in de hoofdzaak af,
5.13.
veroordeelt AstraZeneca in de proceskosten, aan de zijde van Sandoz tot op heden begroot op nihil.
Dit vonnis is gewezen door mr. F.M. Bus, mr. E.F. Brinkman en mr. M.E. Kokke en in het openbaar uitgesproken op 11 april 2018.