Hof Den Haag, 18-10-2022, nr. 200.313.064/01

Volgens Mylan is EP 894 na verlening (hierna kortheidshalve aangeduid als EP 894) nietig, (onder meer) omdat de materie van conclusie 1 niet direct en ondubbelzinnig wordt geopenbaard in de oorspronkelijke aanvrage.

Het hof stelt voorop dat wijzigingen van een Europees octrooi ingevolge artikel 123 lid 2 Europees Octrooiverdrag (EOV) slechts zijn toegestaan binnen de grenzen van hetgeen de gemiddelde vakman, in aanmerking genomen zijn algemene vakkennis op de prioriteitsdatum, rechtstreeks en ondubbelzinnig, impliciet dan wel expliciet, uit de oorspronkelijke aanvrage in zijn geheel beschouwd, kan afleiden (de zogenaamde disclosure-test’ of ‘gouden standaard’). De ratio van die (voor in Nederland geldende octrooien in art. 75 lid sub c ROW neergelegde) regel is de bescherming van rechtszekerheid voor derden, die na de oorspronkelijke aanvrage niet met nieuwe technische informatie mogen worden geconfronteerd. Daarnaast wordt daarmee bereikt dat het octrooi in overeenstemming is met de op de prioriteitsdatum gedane uitvinding en wordt voorkomen dat de aanvrager van een octrooi een ongerechtvaardigd voordeel zou kunnen behalen door bescherming te claimen voor materie die niet is geopenbaard in de oorspronkelijke aanvrage.

Conclusie 1 bevat de conclusie-elementen (i) S1P-receptor-modulator 2-amino-2-[2-(4-octylfenyl)ethyl]propaan-1,3-diol in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm (de werkzame stof fingolimod, in de aanvrage aangeduid als ‘Compound A’), (ii) een dagelijkse dosis van 0,5 mg, (iii) orale toediening en (iv) toepassing daarvan bij de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose.

In een medische indicatie conclusie zoals conclusie 1 van EP 894, wordt het bereiken van een therapeutisch effect (klinisch effect) van de geclaimde medische behandeling beschouwd als een functioneel technisch kenmerk. De TKB overwoog daarover in par. 5.1 en 5.2 van zijn beslissing van 8 februari 2022:

“5.1 The single claim of the main request ("claim 1") is drawn up as a purpose-related product claim in accordance with Article 54(5) EPC. It is directed to the SlP receptor modulator fingolimod in free form or in a pharmaceutically acceptable salt form ("fingolimod (salt)") for use in the treatment of RRMS at a daily dosage of 0.5 mg per os (…).

In accordance with the settled case law of the boards, attaining the claimed therapeutic effect is a functional technical feature of claims directed to medical uses (…)”

Hieruit volgt dat de oorspronkelijke aanvrage van EP 894 op de prioriteitsdatum direct en ondubbelzinnig aan de gemiddelde vakman moest openbaren dat met een dagelijkse oraal toegediende dosis van 0,5 mg fingolimod bij de behandeling van RRMS therapeutisch effect wordt bereikt. Dit staat tussen partijen niet ter discussie. Evenmin in geschil is dat op de prioriteitsdatum aan de gemiddelde vakman bekend was dat dagelijkse orale toediening van fingolimod aan RRMS patiënten in een dosering van 1,25 mg klinisch voordeel opleverde. Het is daarom juist de dosering van 0,5 mg/d die EP 894 van de stand van de techniek onderscheidt en waarvan het klinisch voordeel in de aanvrage direct en ondubbelzinnig aan de gemiddelde vakman moet worden geopenbaard.

Novartis heeft zich op het standpunt gesteld dat in par. 33 van de aanvrage, gelezen in de context van de gehele beschrijving, direct en ondubbelzinnig alle kenmerken van conclusie 1 worden geopenbaard, waaronder ook het functionele kenmerk dat met de geclaimde behandeling therapeutisch effect (klinisch voordeel) wordt bereikt.

Niet in discussie is dat de klinische studie die in par. 33 van de aanvrage wordt beschreven een profetische, nog niet uitgevoerde, klinische studie is. De paragraaf vangt aan met: “Investigation of clinical benefit of a S1P receptor agonist, e.g. a compound of formula 1, e.g. Compound A. 20 patients with relapsing-remitting MS receive said compound at a daily dosage of 0.5, 1.25 or 2.5 mg p.o.” Resultaten van deze studie worden niet in de aanvrage vermeld.

Novartis heeft niet toegelicht waarom de gemiddelde vakman, ondanks dat het een profetische studie betreft waarvan nog geen resultaten beschikbaar zijn, niettemin uit paragraaf 33 zou afleiden dat specifiek een dosering van 0,5 mg/d klinisch voordeel zal opleveren bij de behandeling van RRMS. Dat klemt temeer omdat zij zich tegen de nieuwheidsaanval van Mylan, gebaseerd op de aankondiging in de press release (D10) van de fase III klinische studie waarin ook een dosering van 0,5 mg/d zal worden onderzocht, heeft verweerd met de stelling dat die aankondiging niet nieuwheidsschadelijk is, omdat daarin geen klinisch effect van de door conclusie 1 onder bescherming gestelde behandeling wordt geopenbaard (pleidooi EA d.d.14/3/21 par. 42):

“Het feit dat naar een, nog uit te voeren, Fase III-studie waarin de dosering 0.5 mg voor het eerst zal worden onderzocht wordt gerefereerd is dus géén openbaarmaking van de klinische werkzaamheid van deze dosering.”

Novartis erkent dat de aan te leggen toets voor de beoordeling van een directe en ondubbelzinnige openbaarmaking dezelfde is als voor toegevoegde materie en nieuwheid (zie Akte EA, par. 53). Zij laat echter na te onderbouwen waarom de aankondiging van de fase III studie in de press release geen directe en ondubbelzinnige openbaarmaking van de kenmerken van conclusie 1 zou opleveren (vgl. ook Akte EA, par. 55-59 en pleitnota EA 17/5 par. 40: “in geval van een conclusie zoals conclusie 1 van EP ‘894, [wordt] het bereiken van het technische effect slechts (…) geopenbaard wanneer de vakman daadwerkelijk “the achievement of a clinical benefit” wordt geleerd”), terwijl de profetische studie in paragraaf 33 van de aanvrage die is voorgesteld met als doel “Investigation of clinical benefit”, volgens haar dat klinisch effect wél direct en ondubbelzinnig zou openbaren. Daarbij merkt het hof nog op dat door Novartis niet is aangevoerd dat het onderscheid daarin zou zijn gelegen dat de aankondiging van de fase III studie geen nawerkbare openbaarmaking zou zijn en enkel om die reden niet nieuwheidsschadelijk zou zijn.

Ook de TKB heeft in haar beslissing van 8 februari 2022 overwogen, anders dan de Examiner van oordeel te zijn dat de aankondiging van de fase III studie niet nieuwheidsschadelijk is, niet vanwege gebrek aan nawerkbaarheid, maar omdat daarin het therapeutisch effect van de behandeling van RRMS met het doseringsregime volgens conclusie 1 niet is geopenbaard. De TKB overwoog (par. 6.4.1 – 6.4.3, onderstreping toegevoegd):

In accordance with the settled case law of the boards, for prior art to anticipate the subject-matter of a claim, it must, as a first requirement, disclose directly and unambiguously all the technical features of this claim in combination. As a further requirement, this disclosure must be enabling, in the sense that the skilled person must be able to carry out this disclosure on the basis of the information provided in this prior art, if required, by using common general knowledge, at the date of public availability of this prior art.

In the case at hand, document D10 does not anticipate the subject-matter of claim 1 for failure to meet the first requirement. As set out in point 6.2 above, document D10 discloses the claimed dosage regimen in the context of a phase III study involving the therapeutic treatment of RRMS patients with the claimed fingolimod dosage regimen. Page 2, fourth full paragraph of document D10 states that this study "has begun enrolling patients in several European countries". No further details are provided in this regard. In particular, no mention is made of the therapeutic efficacy of this dosage regimen in the treatment of RRMS.

In view of the foregoing, the board concludes that document D10 does not directly and unambiguously disclose the effective therapeutic treatment of RRMS using the claimed dosage regimen. The subject-matter of claim 1 is thus novel pursuant to Article 54 EPC over this document.

Het had op de weg van Novartis gelegen toe te lichten waarom paragraaf 33 van de aanvrage iets meer of anders zou openbaren aan de gemiddelde vakman dan de aankondiging van de fase III in de press release (D10). Bij gebreke daarvan moet het ervoor worden gehouden dat de gemiddelde vakman net als bij de press release het geval is, ook uit paragraaf 33 van de aanvrage zal begrijpen dat nog moet worden onderzocht of met de te onderzoeken behandeling klinisch voordeel optreedt. Daarmee wordt hem dus niet direct en ondubbelzinnig geleerd dat het therapeutisch effect optreedt bij de behandeling van RRMS patiënten met 0,5 mg/d fingolimod.

Dat de beschrijving van een voorgenomen klinisch onderzoek in het kader van beoordeling van toegevoegde materie niet zonder meer een directe en ondubbelzinnige openbaarmaking van een geclaimd therapeutisch effect openbaart blijkt overigens ook uit de overwegingen van de TKB in de zaak T 2842/18 waarop Novartis heeft gewezen. De daar ter beoordeling voorliggende zaak vertoont relevante parallellen met onderhavige zaak, zoals Mylan ook heeft opgemerkt (par. 143 MvA: “Deze beslissing bevestigt juist dat conclusie 1 van EP894 niet voldoet aan art. 123(2).”). Novartis heeft dat vervolgens niet weersproken. De TKB overwoog in die zaak onder meer:

39. Claim 1 was amended during opposition proceedings to include the therapeutic effect (…) as a technical feature of the claim. As a consequence, for the purpose of assessing the requirements of Article 123(2) EPC, it has to be examined whether or not there is a disclosure in the application as filed from which it is directly and unambiguously derivable that this is the effect achieved when the treatment is carried out as claimed.

(…)

42. Example 3 begins with the statement that "[t]he primary objective of this study is to evaluate the efficacy of retreatment (…). No results of the envisaged retreatment study are reported.

43. Example 3 concludes with the statement that "[i]t is expected that re-treatment under the protocol herein (…) will be effective in preventing or slowing down the progression in structural joint damage and erosion caused by RA" (…).

44. According to the appellants, this concluding statement provides the basis for the feature "preventing or slowing down the progression in structural joint damage and erosion caused by rheumatoid arthritis" of claim 1.

45. The board agrees with the respondents that the statement (…) does not amount to an explicit disclosure that retreatment (...) does achieve the effect (…) but rather expresses an expectation of what the outcome of the clinical trial might be. It is the board's view that the skilled person would derive from the passage in question that the above mentioned effect might or might not be achieved. The skilled person would not conclude that the effect was definitely achieved.

46. It is also established jurisprudence of the boards of appeal that a disclosure can be implicit, where an implicit disclosure relates solely to matter which is not explicitly mentioned but is a clear and unambiguous consequence of what is explicitly mentioned (…).

(…)

48. The skilled person reading Example 3 in its entirety (see point 42. above) would immediately realise that this is in fact a protocol for a proposed clinical study that has yet to be carried out. More importantly, the skilled person would understand that the primary objective of the proposed study was "to evaluate the efficacy of retreatment (…) and that the purpose of this retreatment was to "potentially prevent disease progression". These statements relating to the primary objective of the study and the purpose of the retreatment could not be taken by the skilled person as a clear and unambiguous disclosure that the effect (…), would actually be achieved when retreatment is carried out under the protocol described. Rather, the skilled person would understand that there were uncertainties about whether or not the effects to be tested for were achievable and that these uncertainties made the study necessary.

49. Consideration of the entire disclosure of Example 3 therefore does not lead to a different conclusion with respect to the uncertainty about the outcome of the retreatment study conveyed to the skilled person by the concluding statement (…). Rather, the skilled person's immediate understanding of the carefully worded phrase is confirmed.

50. Therefore, while the wording "preventing or slowing down (...) rheumatoid arthritis" is disclosed in the application (…) the board concludes that the skilled person does not derive (…) when read alone or in the context of Example 3 as a whole, a clear and unambiguous disclosure that the therapeutic effect (…) is achieved when patients (…) are retreated under the protocol described.

51. That the therapeutic effect (…) is achieved by following the steps of the claimed treatment thus provides the skilled person with technical information not disclosed in the application.”

Het voorgaande wordt niet anders indien paragraaf 33 wordt gelezen in samenhang met andere passages uit de beschrijving, zoals paragraaf 25: “It has now been found that S1P receptor modulators have an inhibitory effect on neo-angiogenesis associated with demyelinating diseases, e.g. MS”, par. 28: “Accordingly, the S1P receptor modulators, e.g. a compound of formulae I to IXb as defined hereinabove, may be useful in the treatment of one or more of Relapsing-remitting (RR-MS), (…) en par. 30: “Utility of the S1 P receptor modulators (…) , in preventing or treating neo-angiogenesis associated with a demyelinating disease as hereinabove specified, may be demonstrated in animal test methods as well as in clinic, for example in accordance with the methods hereinafter described.”. In die passages wordt de groep van verbindingen waartoe fingolimod behoort genoemd als mogelijk nuttig voor de behandeling van RRMS, wat kan worden aangetoond in diermodellen en klinische studies. Bovendien bevatten deze passages geen informatie over specifieke doseringen. Dát het klinisch voordeel zal opleveren bij de specifieke geclaimde dagelijkse dosis van 0,5 mg valt daaruit niet direct en ondubbelzinnig op te maken. De gemiddelde vakman zal immers begrijpen dat de klinisch studie beschreven in par. 33, zoals ook in par. 30 is vermeld, juist wordt voorgesteld om dat vast te stellen (vgl. par. 48 uit T2482/18).

In paragrafen 31 en 32 van de aanvrage wordt een dierstudie beschreven waarin doseringen van 0,3 mg/kg/d in verschillende doseringsfrequentie worden toegediend aan ratten. Vermeld wordt dat “ Compound A significantly blocks disease-associated neo-angiogenesis when administered to the animals at a dose of from 0.1 to 20 mg/kg p.o. For example, Compound A, in the hydrochloride salt form, fully blocks disease-associated angiogenesis and completely inhibits the relapse phases when administered daily at a dose of 0.3 mg/kg p.o. The same effect is obtained when Compound A, in the hydrochloride salt form, is administered p.o. at 0.3 mg/kg every 2nd or 3rd day or once a week”. Novartis heeft niet gesteld dat dit een (impliciete) directe en ondubbelzinnige openbaarmaking is van klinisch voordeel dat optreedt bij de dagelijkse orale toediening van 0,5 mg fingolimod aan RRMS-patiënten.

Novartis stelt wel dat de profetisch studie beschreven in paragraaf 33, gelezen in samenhang met de rest van de beschrijving, in het bijzonder de daaraan voorafgaande paragrafen 30-32, aannemelijk maakt dat het met de behandeling volgens conclusie 1 beoogde klinisch voordeel optreedt. Ook als dat zo zou zijn, kan het Novartis om de volgende redenen niet baten.

Het antwoord op de vraag aan welke criteria een openbaarmaking in de oorspronkelijke aanvrage moet voldoen, is afhankelijk van de context waarin die vraag wordt gesteld. In het bijzonder is het van belang of die vraag wordt gesteld in het kader van de toegevoegde materie toets van artikel 123(2) EOV of in het kader van de nawerkbaarheidstoets van artikel 83 EOV. Daartussen dient een duidelijk onderscheid te worden gemaakt. Beide voorwaarden voor octrooieerbaarheid dienen een ander doel. Vergelijk in die zin ook de TKB (T2593/11, r.o. 3.4): “(…) the requirements of Article 123(2) EPC differ from those of Article 83 EPC. Article 123(2) EPC aims more particularly to prevent inventors from obtaining protection for inventions they had not thought of at the date of filing, respectively not put into their application as filed. Article 83 EPC aims more particularly to prevent them from obtaining protection for “theoretical” inventions which could not be carried out at the date of filing.”

Uit die verschillende doelstelling vloeit voort dat voor het voldoen aan ieder van die voorwaarden voor octrooieerbaarheid andere criteria gelden. Specifiek in de context van een medische indicatie conclusie overwoog de TKB (T2842/18 par. 56/57):

“56. The criteria for the assessment of direct and unambiguous disclosure of a claimed therapeutic effect are independent of, for example, the presence of data or the assessment of plausibility of the claimed effect. Indeed, there could be direct and unambiguous disclosure of a therapeutic effect that is not plausible at all.

57. Therefore, the board agrees with the appellants' submission that it would be wrong to include considerations of plausibility when assessing compliance with the requirements of Article 123(2) EPC.(…)”

Voor het voldoen van een tijdens de verleningsprocedure geïntroduceerde medische indicatie conclusie zoals conclusie 1 van EP 894 aan de voorwaarde van artikel 123(2) EOV is het dus noodzakelijk en voldoende dat in de aanvrage, voor de gemiddelde vakman direct en ondubbelzinnig kenbaar, wordt geopenbaard dat het met de onder bescherming gestelde behandeling beoogde klinisch voordeel zich voordoet. Een enkele stelling voldoet. Dat dit ook daadwerkelijk het geval is hoeft niet te worden aangetoond of aannemelijk (plausibel) gemaakt te worden. Die beoordeling – of er voldoende bewijs is voor het gestelde klinisch voordeel bij de behandeling – vindt plaats in het kader van de vraag of er sprake is van nawerkbaarheid van de geclaimde uitvinding. Met andere woorden: in het kader van toegevoegde materie is het dus niet nodig dat het in een gewijzigde conclusie geclaimde therapeutisch effect nawerkbaar is geopenbaard.

Omgekeerd geldt echter dat – anders dan waar Novartis vanuit lijkt te gaan – met een openbaarmaking die een therapeutisch effect plausibel zou kunnen maken, nog niet is gegeven dat het optreden van het geclaimde therapeutisch effect in de aanvrage direct en ondubbelzinnig aan de gemiddelde vakman wordt geopenbaard. De TKB overwoog daarover in de hiervoor aangehaalde uitspraak (in het slot van par. 57):

“57. (…) The appellants' further argument that the requirements of Article 123(2) EPC would be met since Example 1 renders the claimed therapeutic effect plausible, can thus not succeed for this reason alone.”

De reden daarvoor is dat het er bij de beoordeling van toegevoegde materie – anders dan bij de beoordeling van nawerkbaarheid – niet om gaat of een gemiddelde vakman de onderbouwing voor een door de octrooihouder gesteld therapeutisch effect zal kunnen vinden in bepaalde informatie, maar of de gemiddelde vakman een effect waarmee hij nog niet bekend is, zelf direct zal afleiden uit die informatie. Daarnaast is het voor nawerkbaarheid voldoende als op basis van hetgeen in de aanvrage is geopenbaard het optreden van het geclaimde therapeutisch effect voor de gemiddelde vakman voldoende aannemelijk is (waarna dat met van na de aanvrage daterend bewijs nader mag worden onderbouwd). De gemiddelde vakman zal echter inzien dat de mogelijkheid bestaat dat de therapeutische werkzaamheid die hij op de prioriteitsdatum op grond van de plausibele openbaarmaking aannemelijk achtte, zich toch niet voordoet (en het octrooi niet nawerkbaar is). Plausibiliteit van een klinisch voordeel is daarom niet gelijk te stellen aan een ondubbelzinnige – al dan niet nawerkbare – openbaarmaking in de aanvrage dat het therapeutisch effect zich zal voordoen (vgl. par. 43-48 uit T2842/18).

Doordat het functionele technische kenmerk van conclusie 1 dat het klinisch voordeel zich zal voordoen, niet direct en ondubbelzinnig in de aanvrage is geopenbaard, wordt met conclusie 1 aan de gemiddelde vakman, ten opzichte van de aanvrage, nieuwe technische informatie verschaft. In de aanvrage wordt slechts voorgesteld dat wordt onderzocht of de behandeling van RRMS met een orale dagelijkse dosis van 0,5 mg fingolimod klinisch voordeel oplevert. Ook als de paragrafen 31 en 32 van de aanvrage aannemelijk maken dat dit het geval zal zijn, ontleent de gemiddelde vakman daaraan hooguit een bepaalde verwachting dat dit zo zal zijn. Hij zal echter onder ogen zien dat het ook mogelijk is dat uit de klinische studie zal blijken dat het klinische voordeel niet optreedt. Conclusie 1 leert de gemiddelde vakman meer, namelijk dat die behandeling therapeutisch voordeel zal opleveren (vgl. par. 50/51 uit T2842/18). Het hof is daarom voorshands van oordeel dat sprake is van toegevoegde materie.

Het hof merkt op dat tijdens de verleningsprocedure de Examiner heeft geoordeeld dat conclusie 1 geen toegevoegde materie opleverde, omdat de keuze voor 0,5 mg fingolimod een keuze was uit een lijst van slechts drie doseringen zoals in paragraaf 33 geopenbaard. De Examiner is er naar voorshands oordeel van het hof ten onrechte aan voorbij gegaan dat conclusie 1 een medische indicatie conclusie betreft waarvan, volgens vaste rechtspraak van de TKB, het bereiken van klinisch voordeel een functioneel kenmerk is en/of onvoldoende onderkend dat paragraaf 33 van de aanvrage slechts een profetische studie beschrijft die, zoals hiervoor overwogen, niet direct en ondubbelzinnig openbaar maakt dat met de 0,5 mg/d dosering klinisch voordeel wordt behaald.

De TKB heeft in zijn beslissing van 8 februari 2022 geen overwegingen gewijd aan de vereisten van artikel 123(2) EOV. Indien dit tijdens een – door Mylan reeds aangekondigde – oppositieprocedure wel aan de orde wordt gesteld moet, gelet op het oordeel van de TKB over nieuwheid en de overwegingen in T 2842/18, worden verwacht dat de TKB EP 894 zal herroepen.

Het is hof is gelet op het voorgaande – zij het op een andere grond – net als de voorzieningenrechter in de rechtbank voorshands van oordeel dat er een serieuze, niet te verwaarlozen kans aanwezig is dat EP 894 na verlening een oppositie- of nietigheidsprocedure niet zal overleven. Voor de door Novartis bepleite afstemming op de beslissing van de TKB van 8 februari 2022 bestaat reeds om die reden geen aanleiding.

Vorderingen en proceskosten

Voor de door Novartis gevorderde voorzieningen, waaronder een verbod, is onder die omstandigheden geen plaats. Het hoger beroep van Novartis slaagt reeds daarom niet en het hof zal het vonnis bekrachtigen. De overige kwesties die partijen verdeeld houden, zoals nieuwheid, plausibiliteit en inventiviteit, behoeven bij deze stand van zaken geen beoordeling.

De grief van Novartis over de begroting van de proceskosten slaagt evenmin. Het hof verwerpt de stelling van Novartis dat partijen een afspraak hebben gemaakt over de kosten. Novartis heeft die door Mylan betwiste stelling niet onderbouwd. De kostenveroordeling botst ook niet met de indicatietarieven, ervan uitgaande dat de voorzieningenrechter heeft bedoeld de zaak in eerste aanleg aan te merken als een zeer complex kort geding in plaats van een complex kort geding. Dat is naar het oordeel van het hof een juiste kwalificatie van de procedure in eerste aanleg gelet op de door de voorzieningenrechter en Mylan genoemde omstandigheden, waaronder het uitzonderlijke feit dat twee schriftelijke rondes en twee zittingen hebben plaatsgehad in een kort geding.

Het hof zal Novartis als de in het ongelijk gestelde partij veroordelen in de proceskosten van het hoger beroep. Mylan heeft deze kosten, inclusief kosten van deskundigen en verschotten en griffierecht, begroot op in totaal € 115.810,08. Deze kosten zijn niet bestreden en zijn lager dan het hier toepasselijke maximaal redelijk en evenredig geachte tarief van € 150.000,- voor een complexe zaak, zodat het hof deze zal toewijzen zoals begroot. Voor de duidelijkheid merkt het hof op dat deze kwalificatie van de zaak in hoger beroep (complex) niet strijdig is met de hiervoor gegeven kwalificatie van de zaak in eerste aanleg (zeer complex), omdat de zaak in eerste aanleg ook andere kwesties omvatte, waarover dit hof al in een andere beroepsprocedure heeft geoordeeld.